CYP2D6基因多态性及性别、食物对帕罗西汀在健康受试者体内药动学的影响

发布时间：2017-05-21 16:19

  本文关键词：CYP2D6基因多态性及性别、食物对帕罗西汀在健康受试者体内药动学的影响，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：目的:建立测定血浆帕罗西汀浓度的LC-MS/MS方法,研究CYP2D6基因多态性以及性别、食物对帕罗西汀在河南汉族健康受试者体内药代动力学的影响。方法:河南汉族健康受试者随机分配到空腹组(48人,其中男30人,女18人)和高脂组(48人,其中男32人,女16人),利用PCR-RFLP技术对上述所有受试者进行CYP2D6基因型检测并分型。每组受试者单剂量口服甲磺酸帕罗西汀(7.5mg)后,收集120h内的系列血样,利用建立的LC-MS/MS方法测定血浆药物浓度,绘制药时曲线,并进行药代动力学分析。结果:高脂组中,CYP2D6*1/*1型共检测到18人,其中男12人,女6人;CYP2D6*1/*10型共检测到27人,其中男17人,女10人;CYP2D6*10/*10型共检测到3人,其中男性3人,女性0人。空腹组组中,CYP2D6*1/*1型共检测到14人,其中男9人,女5人;CYP2D6*1/*10型共检测到34人,其中男21人,女13人;均未检测到CYP2D6*10/*10基因型。一、基因多态性对帕罗西汀药动学的影响结果为1.高脂组男性志愿者中,与野生CYP2D6*1/*1型比较,杂合子CYP2D6*1/*10型tmax、t1/2无明显差异(Z=-1.545、-0.823,P0.05),CL(F)、Vd明显降低(Z=-3.454、-3.321,P0.01),ρmax、AUC0-120、AUC0-∞明显增加(Z=-3.365、-3.454、-3.454,P0.01),突变纯合子CYP2D6*10/*10型tmax、t1/2无明显差异(Z=-0.150、-1.344,P0.05),CL(F)、Vd明显降低(Z=-2.598、-2.598,P0.01),ρmax、AUC0-120、AUC0-∞明显增加(Z=-2.598、-2.598、-2.598,P0.01)。2.高脂组女性志愿者中,与野生CYP2D6*1/*1型比较,杂合CYP2D6*1/*10型tmax、t1/2无明显差异(t=-1.408,Z=-1.735,P0.05),CL(F)、Vd明显降低(Z=-3.254、-3.037,P0.05),ρmax、AUC0-120、AUC0-∞明显增加(t=-5.232、-4.688、-4.692,P0.05)。3.空腹组男性志愿者中,与野生CYP2D6*1/*1型比较,杂合CYP2D6*1/*10型tmax、t1/2无明显差异(Z=-1.145、t=1.400,P0.05),CL(F)、Vd明显降低(Z=-2.557、-2.104,P0.05),ρmax、AUC0-120、AUC0-∞明显增加(Z=-2.421、-2.512、-2.557,P0.05)。4.空腹组女性志愿者中,与野生CYP2D6*1/*1型比较,杂合CYP2D6*1/*10型tmax、ρmax、Vd、t1/2无明显差异(Z=-1.921、-1.922,t=1.905、-2.117,P0.05),CL(F)明显降低(Z=-2.162,P0.05),AUC0-120、AUC0-∞明显增加(Z=-2.021、-2.021,P0.05)。二、性别对药动学的影响结果为1.在野生型纯合子CYP2D6*1/*1型中,空腹组,男性与女性在t1/2、CL(F)、Vd、tmax、ρmax、AUC0-120及AUC0-∞参数上均无明显差异(t=0.486、1.578、-1.969,Z=-1.237、-0.867、-1.267、-1.267,P0.05);2.在野生型纯合子CYP2D6*1/*1型中,高脂组,男性与女性在tmax、ρmax、CL(F)、Vd、AUC0-120、AUC0-∞及t1/2参数上均无明显差异(Z=0.000、-1.499、-1.499、-1.499、-1.499、-1.499,t=0.624,P0.05)。3.在杂合子CYP2D6*1/*10型中,空腹组,男性与女性在tmax上有差异(Z=-2.221,P0.05),其它t1/2、ρmax、CL(F)、Vd、AUC0-120及AUC0-∞参数上均无明显差异(t=-0.332,Z=-0.478、-0.851、-0.656、-0.833、-0.868,P0.05);4.在杂合子CYP2D6*1/*10型中,高脂组,男性与女性在CL(F)上的差异有统计学意义(Z=-2.775,P0.05),但其它Vd、tmax、ρmax、t1/2、AUC0-120及AUC0-∞参数上均无明显差异(t=-1.506、Z=-0.969、-1.556、-0.954、-1.607、-1.607,P0.05)。三、高脂饮食对帕罗西汀药动学的影响结果为1.在野生型纯合子CYP2D6*1/*1型中,男性中,空腹组与高脂组在t1/2、CL(F)、Vd、tmax、ρmax、AUC0-120及AUC0-∞参数上均无明显差异(t=-0.584、1.448、1.302,Z=-1.419、-1.421、-1.492、-1.421,P0.05);2.在野生型纯合子CYP2D6*1/*1型中,女性中,空腹组与高脂组在tmax、CL(F)、Vd、ρmax、t1/2、AUC0-120及AUC0-∞参数上均无明显差异(Z=-0.106、-1.278、-1.278,t=-1.832、-0.493、-1.100、-1.094,P0.05)。3.在杂合子CYP2D6*1/*10型中,男性中,空腹组与高脂组在t1/2、tmax、ρmax、CL(F)、Vd、AUC0-120及AUC0-∞参数上均无明显差异(t=0.479,Z=-1.546、-1.365、-1.366、-1.248、-1.366、-1.366,P0.05);4.在杂合子CYP2D6*1/*10型中,女性中,空腹组与高脂组在Vd、ρmax、tmax、t1/2、CL(F)、AUC0-120及AUC0-∞参数上均无明显差异(t=-1.674、Z=-1.923、-0.545、-0.062、-1.426、-1.426、-1.426,P0.05)。结论:CYP2D6*10突变等位基因可以影响帕罗西汀在河南汉族健康人群中的代谢,性别及高脂饮食不是影响帕罗西汀在健康人体内代谢的重要因素。
【关键词】：基因多态性 性别 高脂饮食 药代动力学
【学位授予单位】：郑州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R969.1
【目录】：

• 摘要4-7
• abstract7-12
• 中英文对照表12-13
• 第1章 引言13-15
• 第2章 对象与方法15-18
• 2.1 研究对象15
• 2.2 药物与试剂15
• 2.3 CYP2D6 基因型检测15
• 2.4 LC-MS/MS测定帕罗西汀血浆浓度方法的建立及方法学确证15-17
• 2.4.1 血浆样本的处理15-16
• 2.4.2 LC-MS/MS系统条件16
• 2.4.3 标准曲线的绘制16
• 2.4.4 精密度、回收率和稳定性16
• 2.4.5 基质效应16-17
• 2.5 帕罗西汀血药浓度的测定17
• 2.6 统计学处理17-18
• 第3章 结果18-36
• 3.1 一般资料18-19
• 3.2 LC-MS/MS方法学的评价19-26
• 3.3 各组之间药动学数据及比较结果26-36
• 第4章 讨论36-39
• 4.1 不同基因型志愿者的药动学差别36-37
• 4.2 性别对药动学的影响37
• 4.3 高脂饮食对药动学的影响37-39
• 第5章 结论39-40
• 参考文献40-41
• 附表41-50
• 综述50-71
• 综述文献62-71
• 致谢71-72
• 个人简历72

【共引文献】

中国期刊全文数据库 前10条

1 周亮;陆兵勋;尹恝;;细胞色素CYP2D6基因多态性与海洛因海绵状白质脑病易感性的关系[J];南方医科大学学报;2010年03期

2 马明铭,吴永江;探针药物在人类细胞色素P_(450)研究中的作用[J];广东药学院学报;1999年04期

3 王睿,向倩,陈

本文编号：384195