静脉输注白消安在造血干细胞移植受者体内的群体药动学研究

发布时间：2017-05-22 10:09

  本文关键词：静脉输注白消安在造血干细胞移植受者体内的群体药动学研究，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：目的:利用NONMEM法,建立造血干细胞移植患者静脉输注白消安的群体药动学模型,评价个体内及个体间差异,考察病理、生理因素对白消安分布和代谢的影响,实现个体化给药,从而提高预处理方案的疗效,降低毒副作用的发生率,为患者输注造血干细胞奠定良好基础。方法:1)选用1,5-戊二醇二甲磺酸酯为内标物,采用柱前衍生高效液相色谱法建立人血浆中白消安浓度的测定方法。2)测定17例密集采样的造血干细胞移植术患者白消安血药浓度,对所有可能的2、3和4点浓度数据点组合,运用逐步线性回归建立模型评估AUC,选择相关系数好的模型,利用其中的采血时间点采样。3)收集35名行造血干细胞移植术并采用白消安为预处理方案的患者为研究对象,采血并测定血药浓度,收集患者相关生理病理信息,运用非线性混合效应法,选择适当的药动学及统计学模型,考察年龄、性别、身高、体重、肝肾功能等生理病理因素对药动学参数的影响,并采用自举法Bootstrap进行模型验证,考察模型的稳定性。结果:1)色谱条件为流动相甲醇:水(75:25),流速1.0/min,波长280nm,得到线性回归方程为Y=0.2226X-0.0224,r=0.9998,方法回收率为(83.37±1.94)%,日内和日间RSD均小于15%。2)以2-4个血药浓度数据点预测的药动学参数回归模型的线性关系较好,静脉输注白消安第一剂量2至4次采样最佳回归模型分别是AUC0-t=97.823+178.62C240+170.961C300、AUC0-t=-477.93+142.088C180+814.64C240-379.429C360、AUC0-t=-178.381+166.86C120+234.881C150-229.209C180+238.58C240;第九剂量2至4次采样的最佳回归模型分别是AUC0-t=-2.939+109.353C120+217.992C240、AUC0-t=-93.301+211.974C15+65.11C135+114.243C180、AUC0-t=-32.586-19.652C120+101.04C360+294.327C300+265.361C240。3)体重、疾病种类等因素对白消安群体药动学的最终模型有显著性影响,最终模型具有较好的精密度、准确性及稳定性,最终模型方程为CL=θ1×exp(θ3×WT)×exp(θ4×YFJB)×exp(η1);Vd=θ2×exp(θ5×WT)×exp(θ6×YFJB)×exp(η2)。结论:本试验建立的白消安血药浓度测定方法准确,适用于白消安血药浓度临床常规监测和其药动学研究。有限采样法建立的静脉输注白消安第一剂量和第九剂量的模型线性关系好,可实现稀疏采血估算患者AUC。NONMEM法建立的群体药动学模型,考察了各病理生理因素的药动学参数的影响,可为临床制定个体化给药治疗方案提供依据和参考。
【关键词】：白消安 异基因造血干细胞移植 血药浓度监测 有限采样法 群体药动学 非线性混合模型 个体化给药
【学位授予单位】：安徽中医药大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R969.1
【目录】：

• 中文摘要7-9
• 英文摘要9-11
• 中英文缩略词表11-13
• 前言13-16
• 第一章 人血浆中白消安浓度测定方法的建立16-22
• 1 试药与仪器16-17
• 1.1 试药16
• 1.2 试验仪器16-17
• 2.方法与结果17-20
• 2.1 对照品溶液、内标工作液及衍生试剂的配制17
• 2.2 血浆样品处理17
• 2.3 色谱条件17
• 2.4 专属性试验17-18
• 2.5 标准曲线的建立18-19
• 2.6 精密度与准确度19
• 2.7 萃取回收率19-20
• 3 讨论20-21
• 4 结论21-22
• 第二章 有限采样法估算HSCT预处理患者白消安暴露量22-33
• 1 研究对象22
• 2 方法22-24
• 2.1 试验仪器22
• 2.2 给药方案22-23
• 2.3 血样采集23
• 2.4 血药浓度测定23
• 2.5 经典法计算AUC23
• 2.6 LSS模型的建立23-24
• 2.7 LSS模型的验证24
• 2.7.1 平均预测误差24
• 2.7.2 显著性差异24
• 3 结果24-31
• 3.1 经典法所测AUC及药动学分析24-25
• 3.2 有限采样法法估算AUC25-31
• 3.2.1 数学模型25-27
• 3.2.2 LSS模型验证27-31
• 4 讨论31-32
• 5 结论32-33
• 第三章 NONMEM法对HSCT预处理静脉输注白消安患者的群体药动学研究33-48
• 1 资料与方法35-36
• 1.1 研究对象35
• 1.2 治疗方案35
• 1.3 血样采集及血药浓度测定35-36
• 1.4 试验仪器36
• 1.5 软件36
• 2 群体药动学模型的建立36-38
• 2.1 基础药动学模型的建立36-37
• 2.2 群体药动学模型的建立37
• 2.2.1 统计学模型37
• 2.2.2 全量回归模型37
• 2.2.3 最终模型37
• 2.3 模型的验证37-38
• 3 结果38-46
• 3.1 患者基本资料38-39
• 3.2 基础药动学模型39
• 3.3 全量回归模型39-40
• 3.4 最终模型40-41
• 3.5 模型评价41-45
• 3.6 模型验证45-46
• 4 讨论46-47
• 5 结论47-48
• 全文总结48-49
• 参考文献49-56
• 综述56-67
• 参考文献64-67
• 个人简介67
• 攻读硕士学位期间发表的学术论文目录67-68
• 致谢68

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前4条

1 黄菁菁;陈冰;杨婉花;;谷胱甘肽转移酶基因多态性对白消安体内代谢的影响[J];中国临床药理学杂志;2012年11期

2 胡敏,张静华,孙鹤,施孝金,钟明康;群体药动学原理及NONMEM法数据分析[J];药学服务与研究;2002年04期

3 焦洋;廖建湘;焦正;黎曙霞;;卡马西平在癫痫患儿中的群体药动学研究[J];中国药房;2011年30期

4 陈荣;夏宗玲;;老年心衰患者口服地高辛群体药动学模型的建立[J];中国医院药学杂志;2011年12期

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本文编号：385365