PSI-7977关键中间体合成工艺研究

发布时间：2017-05-26 16:15

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【摘要】：研究背景PSI-7977(sofosbuvir)[1]是一种每日一次的口服核苷类似物抑制剂,开发用于慢性丙型肝炎病毒(HCV)感染的治疗,实验性药物sofosbuvir(PSI-7977)由Pharmasset发现。2011年1月,Gilead Sciences以110亿美元的高价收购了Pharmasset,并获得了sofosbuvir的开发与营销权。虽然曾经一度因为出价过高而备受指责,但sofosbuvir在临床试验中所表现出的优良有效性与安全性,使得吉里德科学公司有望成为HCV用药市场的领头羊。研究表明针对丙型肝炎病毒广泛的基因型广泛,PSI-7977展现出高效力的抗病毒活性并能有效减少耐药性的产生;该药物缩短了丙肝一半的治疗时间。该发现为丙肝提供疗程较短且无干扰素的治疗,甚至使治性患者都有了治愈的可能,这是一个丙肝治疗的新纪元!对于PSI-7977制备,目前有公认的有三种制备专利,通过专利对比分析发现其制备的优缺点主要集中在关键中间体合成方面,故而提出对PSI-7977关键中间体合成工艺研究。目的探讨已有合成PSI-7977路线专利[2],发现在设计上可能存在缺陷,改良已有专利,创新研究新合成路线并开展制备工艺试验,使合成路线设计较合理、部分反应有望实现连做、操作简单、收率较高、终产品杂质较少、利于工业化生产。方法通过逆合成分析,选择已有专利对比分析工艺选择优缺点,选择优选专利进行改良创新,对新工艺研究和实验,并对实验结果讨论。结论本研究改善关键中间体的制备工艺,创新新合成路线及制备工艺,不仅更好的用于工业化的大规模生产中,还使得制备简单且工艺路线稳定可控,产生的杂质明显较少,降低了成本,利于工业放大生产,收率大大提高。
【关键词】：中间体 技术瓶颈 合成工艺 设计优化
【学位授予单位】：苏州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914.5
【目录】：

• 中文摘要4-6
• Abstract6-10
• 第一章 绪论10-18
• 1.1 药物简介10-11
• 1.2 研究背景11-13
• 1.2.1 全球丙型肝炎感染现状11-12
• 1.2.2 全球丙肝药物市场现状12-13
• 1.3 索非布韦的市场现状13-15
• 1.4 索非布韦关键中间体的市场需求15-16
• 1.5 新型HCV药物工艺药研究进展16
• 1.6 制备PSI-7977关键中间体合成工艺立题依据16-18
• 第二章 实验方案的确定18-24
• 2.1 逆向合成分析18
• 2.2 已报道的合成路线18-21
• 2.2.1 合成路线一19-20
• 2.2.2 合成路线二20
• 2.2.3 合成路线三20-21
• 2.3 合成路线的选择21-23
• 2.3.1 已有合成路线的对比21-22
• 2.3.2 合成路线的确定22-23
• 2.4 本章小结23-24
• 第三章 实验部分24-39
• 3.1 实验仪器和试剂24-25
• 3.1.1 实验仪器24
• 3.1.2 试剂列表24-25
• 3.2 化合物A的合成25-27
• 3.3 化合物B的合成及工艺优化27-30
• 3.3.1 化合物B的合成27
• 3.3.2 中间体 7977-wt-salt的优化实验27-29
• 3.3.3 化合物B的合成工艺验证29-30
• 3.4 化合物C的合成及工艺优化30-31
• 3.4.1 化合物C的合成30
• 3.4.2 工艺路线的选择优化30-31
• 3.5 化合物D的合成及工艺优化31-34
• 3.5.1 化合物D的合成制备31-32
• 3.5.2 化合物D的工艺路线的选择优化32-34
• 3.6 化合物G的合成及工艺优化34-37
• 3.6.1 化合物G的合成制备34-35
• 3.6.2 化合物G的工艺路线的选择优化35-37
• 3.7 化合物H的合成37
• 3.8 本章小结37-39
• 全文总结39-40
• 对进一步工作的设想和建议40-41
• 参考文献41-43
• 附录 典型化合物图谱43-49
• 致谢49-50

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本文编号：397410