长春西汀片制剂及质量控制

发布时间：2017-05-31 19:05

  本文关键词：长春西汀片制剂及质量控制，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：长春西汀(Vinpocetine)为脑血管扩张药,用于改善脑梗塞后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化等症状。该化合物由匈牙利吉瑞(Gedeon Richter)药物公司研发并于1978年上市。长春西汀片(开文通#174;)由匈牙利吉瑞大药厂(Gedeon Richter Plc.)开发研制,我国已批准进口长春西汀片(开文通#174;)上市,但国内药厂获准生产长春西汀片的较少,尚不能满足临床需求。本课题主要采用现代仪器分析方法,在长春西汀片制剂工艺及已公布的注册质量标准研究基础上,对其溶出特性及有关物质进行了系统的研究,保证本品制剂的有效性、安全性及产品的均一性。本课题首先对长春西汀原料药及其制剂现有的研究进展,特别是对已公布的质量标准进行了对比总结,阐明其优缺点,为新的研究探明方向。之后,对其片剂的制剂工艺进行摸索,确定了符合国家药品标准的制剂处方,为后续质量标准的改进提供研究对象。同时,对比测定自制长春西汀片和对照药品在5种不同溶出介质中的溶出曲线,分别绘制其溶出特性分析图;罗列了长春西汀原料药及制剂中可能存在的多种有关物质,采用液质联用法对其进行了系统的研究,确认了杂质结构,并对酸、碱、氧化等强制破坏样品、影响因素试验10天样品、稳定性考察加速6月样品中存在的有关物质进行了对比定性研究及定量研究。然后,建立了更为合理的HPLC法方法研究。其中,有关物质检查法高效液相色谱系统:安捷伦HP1100液相系统;色谱柱为Kromasil C18(250mm×4.6mm,5μm);流动相为甲醇-乙腈-碳酸铵溶液(取碳酸铵1.57g,加水溶解并稀释至1000ml,摇匀)(15:51:34);流速为1.0ml/min;检测波长为280nm;进样量为20μl。测定结果表明,在选定的色谱条件下,主成分与有关物质能完全分离。本方法专属性良好;耐用性良好;线性关系良好,杂质A、杂质B、杂质C、长春西汀对照品回归方程分别为:Y=0.45857+1.32776×X(ng),r=0.99997、Y=-0.5976+1.81489×X(ng),r=0.99994、Y=-1.64785+1.96123×X(ng),r=0.99998、Y=-1.72506+1.96326×X(ng),r=0.99995;杂质A、杂质B、杂质C、长春西汀对照品定量限分别为5.52 ng、8.84 ng、9.12 ng、8.16 ng;杂质A、杂质B、杂质C、长春西汀对照品检测限分别为1.67 ng、1.96 ng、2.02 ng、2.74 ng;进样精密度良好,供试品溶液主峰面积RSD为0.05%,杂质A、杂质B、杂质C、长春西汀对照品峰面积的RSD值分别为0.59%、0.91%、1.11%、0.71%;供试品溶液中可检出杂质B、C及主成分在8小时内的峰面积RSD分别为:3.21%、2.03%、0.02%,基本稳定;回收率良好,杂质A、杂质B、杂质C和长春西汀对照品在3个浓度下的回收率平均值分别为98.9%、99.4%,99.5%、99.9%,均在98.0%~102.0%之间,RSD值分别为0.56%,0.83%,1.91%,1.52%,均小于2%。供试品溶液色谱图中如显杂质峰,按外标法计算,杂质A、B、C分别不得过0.1%、0.1%、0.2%,其他单个杂质(相对保留时间小于0.12的色谱峰面积应扣除空白溶剂色谱图中相应色谱峰面积)与对照品溶液中长春西汀峰比较,不得过0.1%,杂质总量不得过0.5%。含量测定法高效液相色谱系统:安捷伦HP1260液相系统;色谱柱为Kromasil C18(250mm×4.6mm,5μm);流动相为醋酸铵溶液(取醋酸铵15.34g,加水溶解并稀释至1000ml,摇匀)-乙腈(30∶70);流速为1.0ml/min;检测波长为270nm;进样量为20μl。测定结果表明,本方法专属性与耐用性均良好;线性关系良好,回归方程为:Y=7.0868+1.91078×X(ng),(r=1.00000,n=7);定量限为1.0 ng;检测限为0.6ng;进样精密度试验RSD为0.16%;其溶液10小时内测定RSD为0.13%,溶液稳定;三个浓度(80%、100%、120%)样品的回收率分别为98.0%、100.1%、100.6%,均在98.0%~102.0%之间,且九份样品的RSD为1.57%,小于2%,回收率良好。经过上述一系列试验验证,提出了制剂生产过程中的质量控制方案,同时参照相关技术要求,完善并制定了长春西汀片的质量标准草案,为本品的生产工艺、SOP规程的制定及产品的质量控制提供了可靠的科学依据。
【关键词】：长春西汀 质量控制 溶出特性 有关物质 含量测定
【学位授予单位】：河南大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R927
【目录】：

• 摘要4-6
• ABSTRACT6-12
• 前言12-14
• 第一章 长春西汀制剂及质量研究现状14-20
• 1.1 长春西汀概述14-15
• 1.2 制剂研究现状15
• 1.3 质量研究现状15-20
• 第二章 长春西汀片制剂工艺研究20-24
• 2.1 剂型及规格研究20-21
• 2.1.1 原料药理化性质、稳定性20
• 2.1.2 处方组成依据20
• 2.1.3 对照药品处方组成及处方比例分析20-21
• 2.2 工艺研究21-24
• 2.2.1 工艺21
• 2.2.2 样品试制及放大验证21-24
• 第三章 长春西汀片溶出特性研究24-48
• 3.1 原料药溶解性试验24-25
• 3.2 对照药品的溶出特性研究25-27
• 3.2.1 色谱条件25
• 3.2.2 溶出曲线测定方法25-26
• 3.2.3 溶出曲线测定结果26-27
• 3.3 溶出曲线对比研究27-45
• 3.3.1 溶出介质：0.1mol/L盐酸溶液28-32
• 3.3.2 溶出介质：pH4.5 磷酸盐缓冲液32-36
• 3.3.3 溶出介质：pH5.5 磷酸盐缓冲液36-39
• 3.3.4 溶出介质：pH6.0 磷酸盐缓冲液39-42
• 3.3.5 溶出介质：水42-45
• 3.4 溶出特性分析45-46
• 3.5 结论46-48
• 第四章 长春西汀片杂质研究48-134
• 4.1 研究对象的确立48
• 4.2 分析手段的确定48-49
• 4.3 长春西汀有关物质汇总49-50
• 4.4 制剂中的有关物质50-53
• 4.5 自制样品与对照药品中有关物质的对比研究53-101
• 4.5.1 HPLC对比研究53-54
• 4.5.2 HPLC-MS的定性分析54-99
• 4.5.3 HPLC-MS的初步定量分析99-101
• 4.6 杂质分析结论101-103
• 4.7 有关物质检查的方法学研究103-134
• 4.7.1 色谱条件筛选及系统适用性试验103-108
• 4.7.2 耐用性108-111
• 4.7.3 专属性111-121
• 4.7.4 线性关系121-124
• 4.7.5 定量限124
• 4.7.6 检测限124
• 4.7.7 进样精密度124-125
• 4.7.8 溶液稳定性125-126
• 4.7.9 重复性126-127
• 4.7.10 中间精密度127-128
• 4.7.11 回收率128-129
• 4.7.12 三批中试样品及对照药品有关物质检查129-132
• 4.7.13 有关物质检查方法小结132-134
• 第五章 长春西汀片含量研究134-148
• 5.1 色谱条件筛选及系统适用性试验134-139
• 5.1.1 仪器与试药134
• 5.1.2 供试品溶液的制备134-135
• 5.1.3 检测波长的选择135
• 5.1.4 色谱条件筛选135-139
• 5.2 耐用性139-141
• 5.3 专属性141-142
• 5.4 线性与范围142-143
• 5.5 定量限143
• 5.6 检测限143-144
• 5.7 进样精密度144
• 5.8 溶液稳定性144-145
• 5.9 重复性145
• 5.10 中间精密度145-146
• 5.11 回收率146
• 5.12 样品测定146-147
• 5.13 含量测定方法小结147-148
• 结论148-150
• 参考文献150-154
• 致谢154-155

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本文编号：410355