组蛋白去乙酰化酶抑制剂的虚拟筛选和实验验证

发布时间：2017-05-31 23:01

  本文关键词：组蛋白去乙酰化酶抑制剂的虚拟筛选和实验验证，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：组蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylases,HDACs)是近年来发现的最有的抗肿瘤药物作用靶标。蛋白去乙酰化酶抑制剂(Histone deacetylase inhibitors,HDACIs)不仅在癌症治疗方面具有良好的效果,在糖尿病以及阿尔兹海默病等神经退行性疾病治疗方面也表现出巨大的潜力。目前已有三种HDACIs类抗肿瘤药物(vorinostat(SAHA),romidepsin(FK228)和belinostat)通过美国食品与药品监督管理局(FDA)批准用于治疗皮肤的T细胞淋巴瘤,还有一些HDACIs处于临床前实验阶段。HDACIs作为一类最有前景的抗肿瘤药物而备受科研领域和制药公司的关注,发现新型的HDACs抑制剂先导化合物分子对于HDACIs类药物研发具有重要的意义。本文提出了一个分层次的HDACIs虚拟筛选流程,包含三个主要步骤:基于三维药效团的虚拟筛选、基于三维定量构效关系的虚拟筛选和基于分子对接的虚拟筛选,分别使用大型计算机辅助药物设计软件SYBYLX的药效团功能模块GALAHAD、三维定量构效关系模块CoMSIA和英国剑桥大学开发的GOLD分子对接软件实现。该筛选流程被用于筛选enamine化合物数据库的(www.enamine.net),最终得到22个小分子用于体外酶活性抑制实验,结果表明其中3个小分子具有HDACs的抑制活性。本文研究为HDACIs发现研究提供了一套有效的虚拟筛选方法流程,对于筛选新骨架结构的、高活性的以及具有HDACs亚型选择性的HDACIs具有重要的应用价值。
【关键词】：HDACIs 药效团模型 虚拟筛选 分子对接 3D-QSAR CoMSIA
【学位授予单位】：东北师范大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R96
【目录】：

• 摘要4-5
• Abstract5-8
• 第一章 引言8-12
• 1.1.组蛋白去乙酰化酶的分类8-9
• 1.2.组蛋白去乙酰化酶抑制剂的分类9-10
• 1.3.组蛋白去乙酰化酶抑制剂研究现状10-11
• 1.4.本文研究内容11-12
• 第二章 药物设计基本概念和理论方法简介12-15
• 2.1.计算机辅助药物设计12
• 2.2.药效团12-13
• 2.3.分子对接13
• 2.4.定量构效关系13
• 2.5.组蛋白乙酰转移酶13
• 2.6.组蛋白去乙酰化酶13-14
• 2.7.组蛋白去乙酰化酶抑制剂14-15
• 第三章 实验材料和方法15-20
• 3.1.小分子训练集和测试集的准备15
• 3.2.计算机辅助药物设计的虚拟筛选方法15-19
• 3.2.1.药效团模型——GALAHAD15-18
• 3.2.2.分子对接——GOLD18
• 3.2.3.3D-QSAR建模——CoMSIA18-19
• 3.3.酶活性抑制实验19-20
• 第四章 实验结果分析与讨论20-34
• 4.1.基于药效团模型的虚拟筛选研究20-22
• 4.1.1. 药效团模型的建立和选择20-22
• 4.1.2．药效团模型的验证22
• 4.1.3. 基于药效团的虚拟筛选22
• 4.2. 基于分子对接的虚拟筛选研究22-25
• 4.3. 基于 3D-QSAR预测命中化合物活性的研究25-29
• 4.3.1.训练集和测试集的分子叠合25-28
• 4.3.2 命中化合物的生物活性预测28-29
• 4.4. 酶活性抑制实验验证29
• 4.5.3D-QSAR力场三维等值线图29-31
• 4.6. 讨论31-34
• 第五章 结论34-35
• 参考文献35-40
• 致谢40-41
• 在学期间公开发表论文41

【相似文献】

中国期刊全文数据库 前10条

1 V．Leroux;B．Maigret;;基于结构的虚拟筛选技术能更广泛应用于现代药物发现?(英文)[J];计算机与应用化学;2007年01期

2 董国霞;姜威;司书毅;易红;张月琴;;基于结构的肽脱甲酰基酶抑制剂的虚拟筛选及活性研究[J];中国抗生素杂志;2012年01期

3 吴萍;孔德信;;HMG-CoA还原酶抑制剂的虚拟筛选模型的建立[J];计算机与应用化学;2009年11期

4 李悦青;黄雅俊;赵伟杰;王希诚;;氮杂

本文编号：410865