7-乙基-10-羟基喜树碱棕榈酸酯长循环脂质体的研究

发布时间：2017-06-03 05:01

  本文关键词：7-乙基-10-羟基喜树碱棕榈酸酯长循环脂质体的研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：7-乙基-10-羟基喜树碱(SN38),是一种具有较高抗肿瘤活性的生物碱,但SN38的溶解性很差且E内酯环不稳定,这些因素大大限制了其临床应用。本课题拟将结构修饰和长循环脂质体的优势结合起来,通过对SN38结构修饰,制备出SN38脂溶性前药,并将其研制成长循环脂质体,从而达到克服SN38本身缺陷及提高其抗肿瘤作用的效果。本研究通过SN38与棕榈酰氯发生反应生成7-乙基-10-羟基喜树碱棕榈酸酯,即SN38-PA,该反应产率为98%,反应产物通过质谱和核磁共振氢谱进行结构验证,结果表明成功合成SN38-PA。以0.1M的柠檬酸缓冲液与正辛醇分别作为水相和油相,采用摇瓶法测定SN38-PA的油水分配系数,其油水分配系数为7.92。制剂学研究中,首先考察薄膜分散法、逆相蒸发法及注入法制备SN38-PA脂质体的区别,再经过单因素考察和处方优化,得最终处方工艺。采用薄膜分散法制备SN38-PA脂质体,确定处方中磷脂和药物比为12.5:1(W/W),磷脂和胆固醇比为2.5:1(W/W),DSPE-PEG2000含量为0.5%。结果表明优选处方脂质体的平均粒径为80.13nm、平均Zeta电位为-33.53mv、平均包封率为99.11%。体外内酯环稳定性研究表明,SN38-PA的内酯环闭环率明显高于CPT-11,12h时其内酯环闭环率仍大于95%,而CPT-11的内酯环闭环率仅为20%左右。分别对SN38-PA和CPT-11的体外血浆孵育SN38转化进行了研究,结果表明,SN38-PA在体外血浆中能快速降解,转化为活性产物SN38,至24h时SN38-PA的降解比例为98%,而CPT-11仅有12%发生降解。大鼠体内药动学研究结果表明,SN38-PA比CPT-11具有更高的血药浓度并能在体内快速代谢,且能够产生更多的活性代谢产物SN38。对两者代谢产物SN38的药动学参数进行比较,SN38-PA代谢产生SN38的AUC值是CPT-11代谢产生SN38的9.92倍(P0.001),其半衰期显著长于CPT-11代谢产生的SN38半衰期(P0.05),其清除率显著低于CPT-11代谢产生的SN38(P0.001)。小鼠体内组织分布学实验测定了SN38-PA、CPT-11及两者代谢产物在小鼠各组织(心、肝、脾、肺、肾、直肠、肿瘤)中的药物分布情况,SN38-PA比CPT-11代谢产生更多的SN38,其在各组织中的浓度和AUC值明显高于CPT-11代谢出的SN38。小鼠体内药效学实验表明,在同等给药剂量下SN38-PA脂质体的抑瘤率几乎为CPT-11注射液的1.61倍,同时低剂量SN38-PA脂质体(8.03mg/kg)的抗肿瘤效果也明显高于CPT-11注射液(15.88mg/kg)(P0.05)。根据实验前后的动物体重变化可以发现,CPT-11注射液和SN38-PA脂质体都存在一定的毒性。从肿瘤组织的病理切片可以看出,同等给药剂量下SN38-PA脂质体组的肿瘤组织细胞坏死程度要高于CPT-11注射液组。总的来说,SN38-PA脂质体具有更高的抗肿瘤效果。
【关键词】：SN38-PA 长循环脂质体 药动学 组织分布 药效学
【学位授予单位】：第二军医大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R943;R96
【目录】：

• 摘要9-11
• Abstract11-13
• 缩略词表13-14
• 前言14-17
• 第一章 SN38-PA的合成和处方前研究17-29
• 第一节 SN38-PA的合成和鉴定17-20
• 一、仪器与材料17
• （一）主要仪器17
• （二）主要材料及试剂17
• 二、实验方法17-18
• （一）SN38-PA的合成17-18
• （二）SN38-PA的鉴定18
• 三、实验结果18-19
• 四、分析与讨论19
• 五、小结19-20
• 第二节 处方前研究20-29
• 一、仪器与材料20-21
• （一）主要仪器20
• （二）主要材料及试剂20-21
• 二、实验方法21-23
• （一）初始空白脂质体样品和载药脂质体样品的制备21
• （二）SN38-PA检测方法的建立21-22
• （三）SN38-PA的Log P值测定22
• （四）SN38-PA脂质体包封率的测定22-23
• 三、实验结果23-27
• （一）SN38-PA检测方法的建立23-26
• （二）SN38-PA的Log P值26-27
• （三）SN38-PA脂质体包封率的测定27
• 四、分析与讨论27-28
• 五、小结28-29
• 第二章 SN38-PA脂质体制剂学研究29-42
• 一、仪器与材料29-30
• （一）主要仪器29
• （二）主要材料及试剂29-30
• 二、实验方法30-32
• （一）SN38-PA脂质体制备方法的筛选30
• （二）单因素考察30-31
• （三）星点设计-效应面法优化处方31-32
• 三、实验结果32-41
• （一）不同方法制备SN38-PA脂质体32
• （二）单因素考察结果32-35
• （三）星点设计优化处方35-40
• （四）处方验证40-41
• 四、分析与讨论41
• 五、小结41-42
• 第三章 SN38-PA脂质体体外性质研究42-59
• 第一节 体外内酯环稳定性研究42-49
• 一、仪器与材料42-43
• （一） 主要仪器42
• （二） 主要材料及试剂42-43
• 二、实验方法43-44
• （一）溶液配制43
• （二）样品的处理43
• （三）分析方法的建立43-44
• （四）实验方案44
• 三、实验结果44-48
• （一）分析方法44-47
• （二）体外内酯环稳定性研究结果47-48
• 四、分析与讨论48
• 五、小结48-49
• 第二节 体外血浆孵育SN38转化研究49-56
• 一、仪器与材料49
• （一） 主要仪器49
• （二） 主要材料及试剂49
• 二、实验方法49-52
• （一）溶液配制49-50
• （二）空白血浆样品的采集50
• （三）血浆样品的处理50
• （四）血浆样品分析方法的建立50-51
• （五）实验方案51-52
• 三、实验结果52-55
• （一）血浆样品分析方法52-54
• （二）体外血浆孵育研究结果54-55
• 四、分析与讨论55
• 五、小结55-56
• 第三节 SN38-PA脂质体体外抗肿瘤活性研究56-59
• 一、仪器与材料56-57
• （一） 主要仪器56
• （二） 主要材料及试剂56-57
• 二、实验方法57
• （一）铺板57
• （二）加药57
• （三）加CCK-857
• 三、实验结果57-58
• 四、分析与讨论58
• 五、小结58-59
• 第四章 SN38-PA脂质体体内药动学和组织分布研究59-79
• 第一节 SN38-PA脂质体体内药动学研究59-69
• 一、仪器与材料59-60
• （一） 主要仪器59
• （二） 主要材料及试剂59-60
• 二、实验方法60-62
• （一）溶液配制60
• （二）血浆样品的处理60
• （三）血浆样品体内分析方法的建立60-61
• （四）动物实验61-62
• 三、实验结果62-68
• （一）血浆样品体内分析方法62-66
• （二）药动学研究结果66-68
• 四、分析与讨论68
• 五、小结68-69
• 第二节 SN38-PA脂质体体内组织分布研究69-79
• 一、仪器与材料69-70
• （一） 主要仪器69
• （二） 主要材料及试剂69-70
• 二、实验方法70-72
• （一）肿瘤模型的建立70
• （二）溶液配制70
• （三）组织样品的处理70
• （四）组织样品分析方法的建立70-71
• （五）动物实验71-72
• 三、实验结果72-78
• （一）组织样品分析方法的建立72-75
• （二）组织分布研究结果75-78
• 四、分析与讨论78
• 五、小结78-79
• 第五章 SN38-PA脂质体体内药效学研究79-83
• 一、仪器与材料79
• （一） 主要仪器79
• （二） 主要材料及试剂79
• 二、实验方法79-80
• 三、实验结果80-82
• 四、分析与讨论82
• 五、小结82-83
• 全文总结83-85
• 参考文献85-89
• 文献综述 7-乙基 -10-羟基喜树碱衍生物药理学性质研究进展89-100
• 参考文献97-100
• 在读期间参加科研工作情况100-101
• 致谢101

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本文编号：417282