盐酸阿考替胺的合成及工艺研究

发布时间：2017-06-15 03:07

  本文关键词：盐酸阿考替胺的合成及工艺研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：消化不良是“难以消化”的医学术语,主要是指位于人体上腹部的一组异质性症状,分为器质性消化不良和功能性消化不良(FD)。消化不良是一种较为普遍的疾病,并且严重影响了患者的生活质量,多数患者是患有功能性消化不良(FD)。功能性消化不良是一组起源于胃十二指肠部位的上消化道症状群,研究显示,功能性消化不良是一个全球性的问题,发病率高,不仅严重影响患者的生活质量,其诊疗也给卫生保健资源带来了相当大的负担,在欧美地区每年FD诊治的相关费用都在10亿美元上。因此功能性消化不良疾病越来越引起临床医师的关注。有餐后饱胀不适、早饱、上腹痛、上腹烧灼感等其中一项或一项以上症状,但并无器质性原因可查。阿考替胺是世界上首个获批的功能性消化不良治疗药,本论文主要研究阿考替胺的合成路线、中试放大和分析测定。先将2,4,5-三甲氧基苯甲酸和氯化亚砜反应生成2,4,5-三甲氧基苯甲酰氯。粗品无需经过后处理,在DMAP的催化条件下直接和2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯反应得到2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-(乙氧羰基)-1,3-噻唑。粗品用95%乙醇重结晶,所得产品即是2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-(乙氧羰基)-1,3-噻唑的精制品。用生成的产品和吡啶盐酸盐反应,脱去苯环邻位甲基,得到2-[N-(2-羟基-3,4二甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-(乙氧羰基)-1,3-噻唑。经过醋酸精制后的2-[N-(2-羟基-3,4二甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-(乙氧羰基)-1,3-噻唑和过量的N,N--二异丙基乙二胺反应得到2-[N-(4,5--甲氧基-2-羟基苯甲酰基)氨基]-4-[(2-二异丙基氨乙基)氨基羰基]-1,3-噻唑。将反应得到的2-[N-(4,5-二甲氧基-2-羟基苯甲酰基)氨基]-4-[(2-二异丙基氨乙基)氨基羰基]-1,3-噻唑粗品溶于异丙醇中,然后滴加浓盐酸得到2-[N-(4,5-二甲氧基-2-羟基苯甲酰基)氨基]-4-[(2-二异丙基氨乙基)氨基羰基]-1,3-噻唑·盐酸盐,重结晶得到盐酸阿考替胺三水合物,反应总收率为36.6%。采用高效液相色谱(HPLC)对盐酸阿考替胺的各步中间体进行测定,本文基于盐酸阿考替胺三水合物为两性化合物,建立了测定其含量的高效液相色谱分析方法。测定方法采用C18色谱柱,紫外检测波长选择210 nm,该方法不添加离子对试剂,有利于色谱系统的快速平衡,提高了实验的重复性和可操作性,可对盐酸阿考替胺三水合物工业品进行快速分析,实现对原料药的质量控制。
【关键词】：功能性消化不良 乙酰胆碱酯酶抑制剂 盐酸阿考替胺三水合物 有机合成
【学位授予单位】：扬州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R914.5
【目录】：

• 摘要2-3
• Abstract3-7
• 第一章 绪论7-18
• 1.1 前言7-9
• 1.2 常见的治疗胃肠疾病药物9-15
• 1.2.1 雷尼替丁10
• 1.2.2 法莫替丁10-11
• 1.2.3 奥美拉唑11
• 1.2.4 硫糖铝11-12
• 1.2.5 胃复安(甲氧氯普胺)12
• 1.2.6 吗丁啉12-13
• 1.2.7 普瑞博斯13-14
• 1.2.8 斯达舒胶囊14-15
• 1.3 功能性消化不良的症状15
• 1.4 盐酸阿考替胺的研究进展15-18
• 第二章 盐酸阿考替胺中间体的合成研究18-37
• 2.1 简介18-20
• 2.1.1 盐酸阿考替胺三水合物简介18
• 2.1.2 盐酸阿考替胺的合成18-20
• 2.1.3 实验路线设计20
• 2.2 实验部分20-36
• 2.2.1 仪器与试剂20-21
• 2.2.1.1 仪器21
• 2.2.1.2 试剂21
• 2.2.2 中间体的控制和关键合成步骤21-23
• 2.2.3 中间体质量控制策略23-25
• 2.2.3.1 2,4,5-三甲氧基苯甲酸的质量标准23-24
• 2.2.3.2 2-氨基噻唑-4-甲酸乙酯的质量标准24-25
• 2.2.3.3 N,N-二异丙基乙二胺的质量控制标准25
• 2.2.4 盐酸阿考替胺中间体的合成研究25-36
• 2.2.4.1 2,4,5-三甲氧基苯甲酰氯的制备26-28
• 2.2.4.2 2-[N-(2,4,5-三甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-(乙氧羰基)-1,3-噻唑的合成28-32
• 2.2.4.3 2-[N-(2-羟基-3,4二甲氧基苯甲酰基)氨基]-4-(乙氧羰基)-1,3-噻唑的合成32-36
• 本章讨论36-37
• 第三章 盐酸阿考替胺三水和物的合成37-46
• 3.1 实验部分37-38
• 3.1.1 仪器与试剂37-38
• 3.1.1.1 仪器37
• 3.1.1.2 试剂37-38
• 3.2 阿考替胺的合成38-40
• 3.3 阿考替胺盐酸盐的制备40-41
• 3.4 盐酸阿考替胺重结晶验证41-43
• 本章讨论43-46
• 第四章 阿考替胺的中试工艺研究46-67
• 4.1 实验部分46-47
• 4.1.1 仪器与试剂46-47
• 4.1.1.1 仪器46
• 4.1.1.2 试剂46-47
• 4.2 氯化反应-中间体Ⅰ(AKTA-2)的合成47-48
• 4.3 缩合反应-中间体Ⅱ(AKTA-4)的合成48-50
• 4.4 去甲基反应-中间体Ⅲ(AKTA-5)的合成50-52
• 4.5 盐酸阿考替胺的合成52-56
• 4.6 中间体控制56-61
• 4.7 本章小结61-67
• 参考文献67-72
• 致谢72-73
• 已发表论文目录73-74

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  本文关键词：盐酸阿考替胺的合成及工艺研究，，由笔耕文化传播整理发布。

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