含硫氮唑类化合物的合成及抗真菌活性研究

发布时间：2017-06-17 13:12

  本文关键词：含硫氮唑类化合物的合成及抗真菌活性研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：近年来,真菌感染在临床上非常常见,是一种发病率较高的疾病。真菌引发的浅表性感染主要由皮肤癣菌引发,常常发生在皮肤、指(趾)甲和毛皮等部位,临床上浅部真菌感染患者占真菌病患者的90%以上,一般不会对人体健康产生致命危害,但也大大降低了生活质量,随着医疗水平的发展,深部真菌感染的患病率成倍增长,尤其是在危重病人的治疗中,如化疗、放疗、透析,糖皮质激素和广谱抗生素的广泛使用,肠外营养,静脉导管,器官移植和大型手术的患者。此外,艾滋病发病率的增加也使得深部真菌感染成为一个主要的潜在疾病。近年来,深部真菌感染被公认为是一类患病率和死亡率高的严重疾病。因为对深部真菌感染患病率和真菌感染的后果缺乏整体的认识,治疗深部真菌感染的抗真菌药的发展远落后于抗细菌药。真菌在进化上与人类相近,因此抗真菌药相关的作用靶点很少,这也是临床使用抗真菌药物没有足够选择性和副作用多的原因。目前,用于人类抗真菌治疗的药物有五类,包括多烯类、烯丙胺类,唑类、嘧啶类似物和棘白菌素。两性霉素B,是目前应用最广泛、抗菌谱广的抗真菌药,但两性霉素B毒性大且易引起肾损伤;氟胞嘧啶具有很好的抗真菌活性,但抗菌谱窄、副作用多、而且容易产生耐药性;三氮唑类药物,代表药物有氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑等,作为临床一线抗真菌用药,不仅具有较好的安全性和有效性,还具有良好的口服生物利用度,在治疗深部真菌感染中展现出了很好的效果,因其广泛大量的使用,也出现了严重的耐药现象,而且三氮唑类药物具有一定的肝、肾毒性及抗菌谱窄等缺陷。因此,希望通过设计和化学合成开发出更安全、有效,抗菌谱更广的新型抗真菌药。对氮唑类抗真菌化合物的构效关系和作用机制进行分析,我们保留氮唑类抗真菌化合物的有效结构片段三唑环、间二氟苯基以及叔醇结构,在分子中引入亲脂性较好的硫代甲酸酯类侧链,合成了两个系列化合物。A系列化合物:通过丙胺与关键中间体4开环,生成的中间体5与二硫化碳和取代溴苄反应,在侧链引入丙胺基和含有不同取代苄基硫代甲酸酯结构;B系列化合物:通过叔丁氧羰基哌嗪与关键中间体4开环,生成的中间体6(脱去叔丁氧羰基后)分别二硫化碳和取代溴苄反应,在侧链引入哌嗪基,和含有不同取代苄基硫代甲酸酯结构。通过检索文献,所有目标化合物均为首次报道。所有目标化合物的结构都经过1H NMR确证,部分化合物经过13C NMR和MS确证。参照美国国家临床实验室标准委员会(NCCLS)提出的标准化抗真菌敏感性实验方法,选取了由第二军医大学长征医院真菌室提供的8种实验真菌菌株(ATCC标准株:白假丝酵母菌(Candida albicans)SC5314、新生隐球菌(Cryptococcus neoformans)ATCC32609均来自于长征医院菌种保存中心。临床菌株:近平滑假丝酵母菌(Candida parapsilosis)、光滑假丝酵母菌(Candida glabrata)、红色毛癣菌(Trichophyton rubrum)、石膏状小孢子菌(Microsporum gypseum)、白假丝酵母菌(Candida albicans)Y0109、烟曲霉菌(Aspergillus fumigatus),)对所有化合物进行了体外抑菌活性测试。测试的活性结果显示A、B两个系列目标化合物都有很好的抗真菌活性,B系列目标化合物的抗真菌活性明显好于A系列化合物。
【关键词】：硫 三唑 合成 体外抗真菌活性
【学位授予单位】：第二军医大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R914.5;R96
【目录】：

• 摘要6-8
• Abstract8-10
• 缩略词表10-12
• 第一章 研究背景12-20
• 一、真菌病概述12
• 二、抗真菌药物研究概述12-16
• 三、氮唑类抗真菌药物作用机理研究16
• 四、氮唑类抗真菌药物耐药机理研究16-18
• 五、氮唑类抗真菌药物构效关系研究18-20
• 第二章 设计思想及合成路线20-23
• 一、设计思想20-21
• 二、目标化合物的合成21-23
• （一）关键中间体4的合成21
• （二）A系列目标化合物的合成路线21-22
• （三）B系列目标化合物的合成路线22-23
• 第三章 实验结果与讨论23-37
• 一、化学部分23-30
• （一）化学合成与方法学讨论23-24
• （二）化合物的波谱数据24-30
• 二、药理部分30-34
• 三、目标化合物与靶酶CYP51的模拟对接34-35
• 四、构效关系初步讨论35-37
• 第四章 实验部分37-41
• 一、仪器设备和试剂耗材37
• （一）仪器设备37
• （二）试剂耗材37
• 二、化学合成部分37-38
• 三、药理实验部分38-41
• （一）实验菌株38-39
• （二）培养液39
• （三）对照药39
• （四）实验方法39-41
• 参考文献41-44
• 文献综述 抗侵袭性真菌感染药物的概述44-51
• 参考文献48-51
• 在读期间发表论文与科研工作情况说明51-52
• 致谢52-53
• 附录 目标化合物的~1 H NMR, ~(13) C NMR图谱53-70

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