1-脱氧野尻霉素对阿尔茨海默症的神经保护作用及机制研究

发布时间：2020-03-25 05:19

【摘要】：β淀粉样沉积和神经炎症在阿尔茨海默症(Alzheimer's disease,AD)的病程中起到至关重要的作用。现代研究发现阿尔茨海默症与糖尿病等代谢疾病存在一定的相关性,正试图从降糖药物中寻找有效药物,以期发现新的功效。桑叶、鸭跖草是用于治疗糖尿病的传统中药,还具有抗菌等其他药理作用。其中两者都含有的1-脱氧野尻霉素(1-deoxynojirimycin,DNJ)已被证实是降糖的活性成分。随着研究的深入,DNJ不仅具有降血糖、改善胰岛素抵抗的作用,还具有抗衰老、抗病毒和抗菌等药理作用。目前用于降糖的药物还有N-羟乙基-1-脱氧野尻霉素(米格列醇)、盐酸二甲双胍等。因此,本研究旨在探讨桑叶等降糖药物对阿尔茨海默症相关病理变化的作用及机制,尤其是β淀粉样沉积和神经炎症。论文主要内容如下:本文首先基于秀丽隐杆线虫野生型N2生物模型,以寿命为指标,对不同浓度下桑叶总生物碱、鸭跖草总生物碱、1-脱氧野尻霉素、米格列醇、盐酸二甲双胍的抗衰老作用进行了研究。结果发现,桑叶总生物碱、米格列醇、鸭跖草总生物碱作用不明显,DNJ具有明显抗衰老的作用,而盐酸二甲双胍明显缩短了线虫寿命。在线虫研究的基础上,以SAMP8(senescence-accelerated-prone mouse 8)小鼠为动物模型,研究DNJ、盐酸二甲双胍对SAMP8小鼠与AD相关病理变化的影响及其作用的机制。与SAMR1(senescence-accelerated-resistant mouse 1)正常小鼠相比,SAMP8小鼠12月龄时Morris水迷宫测试表现出空间记忆能力受损;免疫组织化学染色显示Aβ沉积增加,小胶质细胞激活;Western blotting分析显示海马区脑源性神经营养因子BDNF/TrkB通路相关蛋白表达水平明显下降,BACE-1表达水平升高,星形胶质细胞表达水平下降;酶联免疫检测显示脑部IL-1β、IL-6、TNF-α炎症因子水平升高。10月龄SAMP8小鼠经口服给药DNJ(40,160mg/kg/day)或盐酸二甲双胍(1000mg/kg/day)两个月,结果显示,盐酸二甲双胍对SAMP8小鼠学习记忆能力无改善作用,而160mg/kg/day DNJ显著改善小鼠的学习记忆能力,抑制β-分泌酶BACE-1表达,减少Aβ沉积,降低小胶质细胞水平,缓解神经炎症,上调海马BDNF/TrkB信号通路,起到神经保护作用。最后以B6C3-APP/PS1双转基因小鼠为动物模型,进一步研究DNJ、盐酸二甲双胍对早发型家族性AD的作用及机制。结果显示,B6C3-APP/PS1小鼠在6月龄智力水迷宫、9月龄Morris水迷宫、12月龄Morris水迷宫测试中学习记忆功能均未受损。然而免疫组织化学染色结果显示,9月龄B6C3-APP/PS1小鼠脑部已出现大量的Aβ沉积,DNJ预防给药23周、DNJ治疗给药8周、盐酸二甲双胍治疗给药8周均未有明显改善,表明DNJ、盐酸二甲双胍对早发型家族性阿尔茨海默症的Aβ沉积并没有明显缓解作用。综上所述,本文基于不同的动物模型从桑叶等降糖药物中进行筛选,并研究对阿尔茨海默症相关病理变化的影响及其作用的机制。结果发现桑叶总生物碱、米格列醇、鸭跖草总生物碱、盐酸二甲双胍均无改善作用,而DNJ具有抗衰老作用,可以改善SAMP8小鼠的学习记忆能力,减少Aβ沉积,缓解脑部神经炎症,起到神经保护作用,但针对早发型家族性阿尔茨海默症的Aβ沉积,DNJ也没有明显缓解作用。论文的研究成果为阿尔茨海默症治疗药物的开发提供重要的参考依据。
【图文】：

，也都只能延缓ＡＤ的发展进程，还没有可逆转疾病的药物研发成功逡逑有学者认为，ＡＤ存在代谢障碍，是“３型糖尿病”，很多研究致力于从降糖药物中筛逡逑选可用于治疗ＡＤ的药物［４］。中医药是我国医学的巨大宝藏，传统中药桑叶等早用于治疗逡逑糖尿病，米格列醇、二甲双胍等也为目前常用降糖药物，其中部分药物被认为具有抗衰老逡逑的作用ｔ５，６］，其对阿尔茨海默症的作用及机制值得进一步的研究。逡逑１．阿尔茨海默症发病机制逡逑１．１Ｐ淀粉样蛋白异常沉积逡逑ＡＰ是由Ｐ淀粉样前体蛋白（Ｐ－ａｍｙｌｏｉｄ邋ｐｒｅｃｕｒｓｏｒ邋ｐｒｏｔｅｉｎ，邋ＡＰＰ）经一系列分泌酶剪切产逡逑生。ＡＰＰ是一种正常存在于细胞膜上的跨膜蛋白，拥有较大的Ｎ－端胞外结构，可通过两逡逑种途径进行降解。如图１－１所示，一种是ａ－分泌酶途径（又称非淀粉样蛋白途径），ａ－分逡逑泌酶在Ａｐ区域内剪切，释放出较大的可溶性ＡＰＰ片段（ａ－ｓＡＰＰ），剩下的Ｃ－端片段ａ－ＣＴＦ，逡逑或称Ｃ８３，进而被Ｙ－分泌酶剪切得到Ｐ３肽；而剪切后剩下的ＡＰＰ胞内区（ＡＩＣＤ），将在逡逑细胞质中被代谢掉［７￣８］。由于ａ分泌酶是在ＡＰＰ中的ＡＰ区内进行剪切，，从而阻碍了邋ＡＰ逡逑的生成。而另一种是Ｐ－分泌酶途径（又称淀粉样蛋白途径），Ｐ－分泌酶在ＡＰ区前部剪切逡逑

图２－２鸭跖草总生物碱制备流程图逡逑２．２线虫培养液配制逡逑２．２．１微量金属溶液（１Ｌ）逡逑１．８６ｇＮａ２ＥＤＴＡ逡逑
【学位授予单位】：南京中医药大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R285.5

【相似文献】

相关期刊论文 前10条

1 吕知瑜;;阿尔茨海默症:预防比治疗更重要[J];科学大众(中学生);2019年Z2期

2 魏敏惠;张艳青;;阿尔茨海默症风险因素与机制研究进展[J];临床医药文献电子杂志;2018年92期

3 ;口腔健康状况不佳可能会导致阿尔茨海默症[J];高科技与产业化;2019年02期

4 郭媛媛;;防治老年人阿尔茨海默症的益智关怀设计研究[J];包装工程;2017年24期

5 张丽梅;张君;;护患共管模式在阿尔茨海默症初期老年患者跌倒护理中的应用价值研究[J];心电图杂志(电子版);2017年02期

6 周洲;;食用葡萄可能有助于预防阿尔茨海默症[J];中国果业信息;2017年03期

7 双林;;面对阿尔茨海默症 该如何帮助老人家[J];江苏卫生保健;2017年09期

8 曹玲;;阿尔茨海默症 老龄化社会的“定时炸弹”[J];科学大观园;2019年08期

9 高楠;;百年孤独 什么是真正的阿尔茨海默症[J];科学大观园;2019年08期

10 秦以平;;我只认识你 面对他们,我们能做什么[J];科学大观园;2019年08期

相关会议论文 前10条

1 段迪;凌迎春;周月琴;;血管性痴呆及阿尔茨海默症患者血清甘油三酯和总胆固醇变化的临床研究[A];2009年浙江省医学会精神病学分会老年精神障碍学组学术会议论文汇编[C];2009年

2 熊晓云;邹永;吴玉梅;朱杰;梅其炳;;三种阿尔茨海默症治疗药物促体外培养小鼠皮层神经元活性的比较[A];中国药理学会第八次全国代表大会论文摘要集（第二部分）[C];2002年

3 韩铁钢;张竞;韩轶星;茹炳根;;应用比较蛋白质组学研究神经生长抑制因子与阿尔茨海默症的关系[A];中国蛋白质组学第三届学术大会论文摘要[C];2005年

4 乙帆;刘琳珍;罗丹;叶建农;楚清脆;黄东平;;阿尔茨海默症潜在标志物的毛细管电泳-电化学检测方法研究[A];第十三届全国电分析化学学术会议会议论文摘要集[C];2017年

5 段迪;凌迎春;周月琴;;血管性痴呆及阿尔茨海默症患者血清甘油三酯和总胆固醇变化的临床研究[A];2007年浙江省精神病学学术年会论文汇编[C];2007年

6 谢盈瑞;;阿尔茨海默症所引发的抑郁症及护理[A];2007河南省精神卫生学术研讨会资料汇编[C];2007年

7 韩小娟;罗洁;田洪伦;尹科;曹芳怀;张丽;何军;;阿尔茨海默症患者的甲状腺功能分析[A];第十三届全国免疫学学术大会摘要汇编[C];2018年

8 熊晓云;邹永;吴玉梅;朱杰;梅其炳;;三种阿尔茨海默症治疗药物促体外培养小鼠皮层神经元活性的比较[A];中国药理学会第八次全国代表大会暨全国药理学术会议论文摘要汇编[C];2002年

9 朱静静;窦非;;热休克蛋白90抑制剂降低阿尔茨海默症β淀粉样肽的作用机制初步研究[A];中国遗传学会“发育、遗传和疾病”研讨会论文汇编集[C];2007年

10 王媛媛;;小分子化合物紫杉叶素对阿尔茨海默症的作用机制研究[A];2016浙江省生理科学会年会论文摘要[C];2016年

相关重要报纸文章 前10条

1 本报记者 张梦然;阿尔茨海默症患者看到希望[N];科技日报;2018年

2 记者 王春;国产阿尔茨海默症新药完成临床3期试验[N];科技日报;2018年

3 记者 吕进玉;阿尔茨海默症照护:万亿市场利润难寻[N];第一财经日报;2019年

4 记者 孙玉松 通讯员 马超;两代超分子“跨国结婚”防治阿尔茨海默症[N];科技日报;2018年

5 记者 刘海英;3种示踪剂有助诊断阿尔茨海默症[N];科技日报;2018年

6 本报记者 陈颐;期待拨开阿尔茨海默症迷雾[N];经济日报;2018年

7 记者 王海荣;深港科技创新又出新成果[N];深圳商报;2018年

8 记者 郝梦夷;为失智老人提供更多专业照护[N];文汇报;2018年

9 特约记者 宋琼芳 记者 王潇雨 胡德荣;阿尔茨海默症新药完成三期试验[N];健康报;2018年

10 全球医生组织 时占祥;挑战阿尔茨海默症 让患者有尊严[N];健康报;2018年

相关博士学位论文 前10条

1 谭琰;“解毒通络”方药栀子与三七配伍防治阿尔茨海默症的作用效果和机制探究[D];北京中医药大学;2017年

2 付璐;基于诺如病毒P颗粒的Aβ免疫疗法对阿尔茨海默症的治疗效果研究[D];吉林大学;2017年

3 李司;家蚕蛹表达的重组Aβ42,CTB-Aβ42和CTB-Aβ15蛋白对阿尔茨海默症模型鼠的口服免疫和保护作用研究[D];浙江大学;2016年

4 叶福强;胆总管结石患者胆道和阿尔茨海默症小鼠肠道的宏基因组学研究[D];中国人民解放军军事医学科学院;2016年

5 张玲玲;轴突生长抑制因子重组疫苗对阿尔茨海默症APP/PS1转基因模型小鼠的预防[D];北京协和医学院;2011年

6 杨丽聪;纳米材料作为药物及药物载体抑制阿尔兹海默症中Aβ聚集的研究[D];暨南大学;2015年

7 罗丹菊;过表达人tau蛋白对胶质细胞和神经元的影响[D];华中科技大学;2014年

8 赵俊海;阿尔茨海默症患者话语的系统功能语言学研究[D];西南大学;2012年

9 李星;铅致阿尔茨海默症样变神经毒性及对相关通路蛋白表达的影响[D];郑州大学;2017年

10 刘一镳;基于β-淀粉样肽的阿尔茨海默症的检测与抑制剂研究[D];北京科技大学;2016年

相关硕士学位论文 前10条

1 施彦丞;表情的“隐”与“显”[D];鲁迅美术学院;2019年

2 陈维可;1-脱氧野尻霉素对阿尔茨海默症的神经保护作用及机制研究[D];南京中医药大学;2019年

3 邱祺;基于核磁共振成像的轻度认知障碍到阿尔茨海默症的预测方法研究[D];厦门大学;2018年

4 陈瑶;硒代蛋氨酸对阿尔茨海默症中线粒体功能及自噬调控作用的研究[D];深圳大学;2018年

5 耿亚男;阿尔茨海默症老人家庭照护者压力缓解的小组工作介入研究[D];中共吉林省委党校;2019年

6 汪旋;阿尔茨海默症患者照护研究[D];安徽大学;2019年

7 安升淑;蜜环菌多糖通过抗凋亡和抗氧化对阿尔茨海默症药理作用的研究[D];吉林大学;2018年

8 丛乐乐;OPRK1基因甲基化与阿尔茨海默症易感性的关系[D];吉林大学;2018年

9 周红;阿尔茨海默症（AD）的发病机理及其防治研究[D];苏州大学;2018年

10 王涛;阿尔茨海默症Ch4脑区相关的遗传变异位点的识别与分析[D];哈尔滨工业大学;2018年

本文编号：2599462