胰岛素样生长因子-1下调E-cadherin的表达促进卵巢癌侵袭转移的机制研究

发布时间：2017-06-11 22:01

  本文关键词：胰岛素样生长因子-1下调E-cadherin的表达促进卵巢癌侵袭转移的机制研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：上皮性卵巢癌(Epithelial ovarian cancer,EOC)是女性最常见的生殖系统恶性肿瘤之一,其高死亡率的最主要原因是大多数患者发现已是晚期,且伴随广泛的腹腔转移。对于上皮性卵巢癌患者而言,肿瘤的侵袭转移是上皮性卵巢癌患者最主要的致死原因。肿瘤的侵袭转移是一个相互作用相互影响的多步骤过程,首先最关键的一步是肿瘤细胞从原发肿瘤上分离并且侵入到周边组织。在正常组织中,细胞彼此存在紧密连接、缝隙连接、细胞桥粒等连接方式固定细胞从而使细胞不能自由移动,但是,肿瘤细胞之间的连接方式发生改变,使肿瘤细胞得以从原发病灶脱落,从而促进了肿瘤的侵袭转移。目前研究发现,上皮间质转化(Epithelial-mesenchymal transition,EMT)影响上皮来源的肿瘤细胞的侵袭转移。上皮间质转化是指上皮细胞失去它们的上皮特性并且获得典型的间质细胞的特性,上皮间质转化不仅促进细胞的运动而且在物种进化过程中产生新的组织类型,甚至上皮间质转化是疾病的发病机制。上皮间质转化不仅是上皮细胞获得间质细胞的表型特征,而且肿瘤细胞的分子标志物也会发生相应的改变,最典型的标志性变化是上皮性标记物上皮性钙黏连蛋白(E-cadherin,E-cad)的表达下降或缺失。上皮性钙黏连蛋白的基因位于染色体16q22.1,蛋白分子量是120kD,它是一个主要的细胞间黏附分子,其功能主要是维持上皮细胞之间的相互黏附并抑制细胞的自由移动,而上皮性钙黏连蛋白表达下降或缺失导致细胞间的黏附能力减弱,细胞的运动能力增强。目前已有研究表明,在卵巢癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、膀胱癌、食管癌、肺癌、甲状腺癌等肿瘤中,上皮性钙黏连蛋白的低表达与肿瘤细胞的侵袭转移呈负相关,因此,可以认为上皮性钙黏连蛋白可以抑制肿瘤的发生发展。胰岛素样生长因子-1(insulinlikegrowthfactor-1,igf-1)是一个由70个氨基酸组成的单链,它包括三个二硫键及四个结构域,分子量为7649kda,它在调节细胞生长及新陈代谢等方面起重要作用。有研究表明胰岛素样生长因子-1在上皮性卵巢癌患者血清中表达增高,增加患上皮性卵巢癌的风险,促进上皮性卵巢癌的发生发展以及降低上皮性卵巢癌的预后,另外在乳腺癌、前列腺癌、胃癌等肿瘤中发现胰岛素样生长因子-1可以通过不同信号通路诱导细胞发生上皮间质转化,但是胰岛素样生长因子-1在上皮性卵巢癌中的作用尚未有研究。因此,研究胰岛素样生长因子-1与上皮间质转化在上皮性卵巢癌的发生发展过程中的作用是至关重要的。目的本课题采用免疫组织化学法(sp法)检测胰岛素样生长因子-1和上皮性钙黏连蛋白在上皮性卵巢癌、上皮性交界性卵巢肿瘤、良性卵巢肿瘤及正常卵巢组织中的表达,应用实时荧光定量pcr法及westernblot法检测不同浓度胰岛素样生长因子-1作用于卵巢癌skov3细胞后上皮性钙黏连蛋白的表达变化,应用transwell侵袭实验法检测不同浓度胰岛素样生长因子-1作用于卵巢癌skov3细胞后侵袭力的改变,探讨胰岛素样生长因子-1在上皮间质转化中的作用,为进一步研究上皮性卵巢癌上皮间质转化的机制奠定基础。方法1.采用免疫组织化学法(sp法)检测30例上皮性卵巢癌、10例上皮性交界性卵巢肿瘤、10例良性卵巢肿瘤及10例正常卵巢组织中igf-1及e-cadherin的蛋白表达量,以及igf-1和e-cadherin在上皮性卵巢癌组织中的表达相关性。2.体外培养卵巢癌skov3细胞,以不同浓度的igf-1(0,25,50,100,200ng/ml)刺激卵巢癌skov3细胞,应用实时荧光定量pcr法及westernblot法检测e-cadherin蛋白的表达量变化。3.体外培养卵巢癌skov3细胞,以不同浓度的igf-1(0,25,50,100,200ng/ml)刺激卵巢癌skov3细胞,采用transwell法检测细胞侵袭能力的变化。结果1.igf-1在上皮性卵巢癌组织、上皮性交界性卵巢组织、良性卵巢组织及正常卵巢组织中的阳性表达率分别为73.3%,30%,20%和10%,上皮性卵巢癌组igf-1的表达显著高于其他3组,差异有统计学意义(h=17.647,p0.050),而后3组之间比较差异无统计学意义(h=1.208,p0.050)。2.e-cadherin在上皮性卵巢癌组织、上皮性交界性卵巢组织、良性卵巢组织及正常卵巢组织中的阳性表达率分别为36.7%,60%,70%和90%,上皮性卵巢癌组e-cadherin的表达显著低于其他3组,差异有统计学意义(h=9.866,p0.050),而后3组之间比较差异无统计学意义(h=2.307,p0.050)。3.上皮性卵巢癌组织中igf-1和e-cadherin的阳性表达均与临床分期,组织学分级、两级分级系统相关(p均0.050),而与发病年龄、组织学类型无关(p均0.050),且在上皮性卵巢癌组织中igf-1与e-cadherin表达呈负相关性(r=-0.431,p0.050)。4.培养卵巢癌skov3细胞,应用不同浓度的igf-1作用于卵巢癌skov3细胞,e-cadherin的表达量在mrna水平及蛋白质水平均随igf-1浓度的增加而逐渐降低,差异均有统计学意义(p0.050)。5.培养卵巢癌skov3细胞,应用不同浓度的igf-1作用于卵巢癌skov3细胞,随着igf-1的浓度增加,卵巢癌skov3细胞的侵袭能力逐渐增强,差异均有统计学意义(p0.050)。结论1.igf-1在上皮性卵巢癌组织中为促癌因素,而e-cadherin在上皮性卵巢癌组织中是抑癌因素,且在上皮性卵巢癌组织中igf-1与e-cadherin表达呈负相关。2.igf-1下调e-cadherin的表达,且呈剂量依赖性,因此,igf-1可能参与上皮性卵巢癌的emt。3.igf-1增强卵巢癌细胞的侵袭能力,且呈剂量依赖性,因此,igf-1可能通过影响细胞的EMT而增强上皮性卵巢癌的侵袭能力。
【关键词】：上皮性卵巢癌 胰岛素样生长因子-1 上皮性钙黏连蛋白 上皮间质转化 侵袭力
【学位授予单位】：郑州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R737.31
【目录】：

• 摘要4-8
• Abstract8-13
• 英文缩略词汇表13-15
• 1 引言15-18
• 2 材料方法18-31
• 3 结果31-37
• 4 讨论37-41
• 5 结论41-42
• 6 参考文献42-47
• 综述 胰岛素样生长因子-1信号系统在肿瘤中的研究进展47-64
• 参考文献55-64
• 个人简历在学期间发表的学术论文与研究成果64-65
• 致谢65

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本文编号：442530