Snail1上调的CEACAM6在TGFβ1介导的结直肠癌转移过程中的作用及机制研究

发布时间：2017-08-02 12:08

  本文关键词：Snail1上调的CEACAM6在TGFβ1介导的结直肠癌转移过程中的作用及机制研究

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【摘要】：背景:结直肠癌(colorectal cancer,CRC)的发生发展是一个多基因、多步骤、多途径参与的过程,每年全球CRC的死亡率居高不下,其中CRC的淋巴结和远处转移是导致结直肠癌死亡率增高的重要原因。肿瘤转移是一个多步骤的复杂过程。越来越多的研究发现肿瘤微环境当中的TGFβ1表达增高能够促进肿瘤的进程。然而,TGFβ1促进结直肠癌转移的潜在机制尚且不是非常清楚。研究表明癌胚抗原粘附分子6(CEA related cell adhesion molecules,CEACAM6)能够通过促进肿瘤EMT过程和失巢凋亡抵抗从而促进肿瘤转移,因此本实验旨在研究CEACAM6是否参与了TGFβ1诱导的肿瘤转移以及其中所涉及的相关机制。方法:首先,我们用不同浓度的TGFβ1刺激结肠癌(colorectal cancer,CRC)细胞株HCT116、DLD1以及CEACAM6稳定敲除的细胞HCT116、DLD1,通过检测细胞迁移能力和EMT过程从而研究CEACAM6在TGFβ1促进肿瘤转移过程中的作用。接下来我们用不同浓度TGFβ1(0,5,20 ng/μl)刺激核转录因子Snail稳定敲除的细胞HCT116和DLD1以明确Snail1在TGFβ1诱导CEACAM6表达过程中的作用。此外,我们利用信号通路AKT特异性抑制剂明确AKT信号通路在TGFβ1诱导下游Snail1和CEACAM6表达从而促进CRC转移过程中的作用。此外,为了进一步验证上述结果,我们通过免疫组化检测了101例CRC病人组织中Snail1和CEACAM6表达的临床意义并分析了Snail1和CEACAM6在人CRC组织中表达的相关性。结果:我们的研究证实了TGFβ1刺激细胞株HCT116、DLD1能够促进Snail1和CEACAM6的表达。CEACAM6的表达在TGFβ1促进CRC转移的过程中起着非常重要的作用。此外,与对照组相比,TGFβ1刺激Snail1稳定敲除的HCT116和DLD1细胞株时CEACAM6的表达的增高被明显抑制,此结果提示我们TGFβ1可以通过调控核转录因子Snail1从而促进CEACAM6的表达。我们还发现TGFβ1能够通过激活AKT信号通路促进Snail1和CEACAM6的表达从而促进CRC细胞的迁移和EMT。此外,我们发现在人的结直肠癌组织中Snail1和CEACAM6的表达增高,高表达的Snail1和CEACAM6与CRC淋巴结转移密切相关(p=0.004,p=0.001),并且Snail1和CEACAM6的表达具有相关性(p=0.036,r=0.028)。结论:本课题首次发现TGFβ1能够通过AKT信号通路调控核转录因子Snail1从而调控下游基因CEACAM6的表达进而促进CRC的转移。同时,我们在人CRC组织中也发现了Snail1和CEACAM6的表达增高并且高表达的Snail1和CEACAM6与CRC的组织分级、TNM分期和淋巴结转移相关。因此,我们的研究为我们治疗CRC提供了新的干预手段。
【关键词】：TGFβ1 Snail1 CEACAM6 结直肠癌 转移
【学位授予单位】：苏州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R735.34
【目录】：

• 中文摘要4-6
• abstract6-10
• 第一章 绪论10-14
• 1.1 研究背景10-11
• 1.2 研究内容11-12
• 1.3 研究目标12
• 1.4 拟解决的关键科学问题12
• 1.5 研究方案12-13
• 1.6 创新点13-14
• 第二章 CEACAM6在TGFΒ1 促进肿瘤迁移和EMT过程中的作用14-25
• 一、实验材料15-16
• 二、实验方法16-20
• 三、实验结果20-23
• 四、讨论23-25
• 第三章 核转录因子SNAIL1在TGFΒ1/CEACAM6信号通路中的作用25-33
• 一、实验材料25-26
• 二、实验方法26-29
• 三、实验结果29-32
• 四、讨论32-33
• 第四章 AKT信号通路在TGFΒ1/SNAIL1/CEACAM6信号轴当中的作用33-41
• 一、实验材料33-34
• 二、实验方法34-36
• 三、实验结果36-39
• 四、讨论39-41
• 第五章 SNAIL1/CEACAM6在人CRC组织中的表达及与临床病理特征的相关性41-51
• 一、实验材料41-42
• 二、实验方法42-44
• 三、实验结果44-48
• 四、讨论48-51
• 小结51-52
• 参考文献52-57
• 综述57-65
• 参考文献59-65
• 缩略词中英文对照表65-66
• 致谢66-67

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本文编号：609193