UHRF1、DPD和Ki-67在结肠癌中的表达及其临床意义

发布时间：2017-08-05 19:04

  本文关键词：UHRF1、DPD和Ki-67在结肠癌中的表达及其临床意义

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【摘要】：结肠癌是人类常见的消化道恶性肿瘤之一,随着人们生活环境和习惯等改变,其发生率逐年上升。目前对结肠癌的病因研究逐步深入但仍尚不明确,没有针对病因治疗的方法及药物,故早期诊断、早期发现、早期治疗对改善患者预后相当重要。国外采用X线钡餐和结肠镜进行普查,使早期的诊断率明显上升,但患者痛苦大、耗资大、依从性差,显然很难推广。众所周知,大多数结肠癌患者早期无特异表现,确诊时往往已进展至晚期。对于晚期结肠癌患者,化疗已成为他们的主要治疗手段,而氟尿嘧啶类(5-FU类)药物是结肠癌化疗的主要药物之一,故积极探寻预测结肠癌生物学行为的标志物及氟尿嘧啶类药物敏感指标对结肠癌的治疗及预后作用重大。UHRF1(ubiquitin-like with PHD and ring finger domains 1,泛素样含PHD和环指域1)是近些年来表观遗传研究的热点蛋白之一,在维持多种细胞生物学代谢酶的DNA甲基化方面有重要作用。UHRF1蛋白是表观遗传学重要的调控因子之一,其含有的类泛素样、指状构造等多个结构域,通过与DNA甲基转移酶、组蛋白甲基转移酶及组蛋白去乙酰化酶相互作用,参与DNA甲基化、组蛋白甲基化及乙酰化的正性调控。二氢嘧啶脱氢酶(DPD)是机体细胞化学过程中的重要限速酶参与5-FU分解代谢过程,其在辅基NADPH、二氢嘧啶酶、β-丙氨酸合成酶等的参与催化作用下,5-FU经一系列代谢过程,还原为二氢氟尿嘧啶(FUH2)、继而产生5-氟-β-酰脲丙酸(FUPA)、最终形成5-氟-β-丙氨酸。绝大部分5-FU在肝脏和其他组织中分解掉,故参与合成代谢5-FU的量占很少比例,决定着细胞毒性,因此,DPD作为5-FU分解过程的限速酶,其表达阳性率决定了5-FU进入分解代谢还是合成代谢的量,决定了发挥细胞毒性抗肿瘤的药物量。DPD是氟尿嘧啶类药物发挥细胞毒性作用过程中的重要酶,也是预测肿瘤对氟尿嘧啶类药物的化疗敏感性的潜在指标而应用于临床研究。Ki-67是目前应用最广泛的代表增殖细胞标志物之一,在不同的细胞周期中,它的含量也不同,其在增殖期细胞中广泛表达而在静止期细胞不表达,从而可作为主要用来评价细胞的增殖活性最可靠的指标。经研究显示ki-67还可用于评估的肿瘤良恶性及恶性程度,而且它的阳性表达与临床病理因素、复发、生存时间以及预后关系密切。目的:通过检测uhrf1、dpd及ki-67在结肠癌组织及正常结肠组织中的表达,探讨结肠癌中三者的表达水平及其相关性,分析三者与临床病理特征的关系,预测uhrf1成为结肠癌新的分子靶标的可能性,探究dpd在结肠癌中耐药与化疗疗效的关系,为指导结肠癌个体化治疗及判断预后提供依据。方法:纳入结肠癌组织70例和正常结肠组织30例病理蜡块,患者均经手术术后病理确诊且术前未接受化放疗等任何治疗。用免疫组化法—envision两步法检测uhrf1、dpd及ki-67在结肠癌组织中的表达,并分析其与患者年龄、性别、肿瘤大小、分化程度、tnm分期、淋巴结转移及浸润深度的关系。数据处理采用spss19.0统计软件,计数资料采用χ2检验,相关性采用spearman相关分析,检验标准为α=0.05,以p0.05为差异有统计学意义。结果:1.uhrf1、dpd和ki-67在结肠癌组织和正常结肠组织中均有表达,uhrf1阳性表达染色于细胞质和细胞膜,在结肠癌组织阳性表达率为87.1%(61/70),显著高于正常结肠组织中的阳性表达率56.7%(17/30),差异有统计学意义(χ2=11.366,p=0.001);dpd阳性表达染色于细胞质,在结肠癌组织表达阳性率为84.3%(59/70),显著高于正常组织20.0%(6/30),差异有统计学意义(χ2=38.148,p=0.000);ki-67阳性表达染色于细胞核,在结肠癌组织表达阳性率为67.1%(47/70),显著高于正常结肠组织中的阳性率表达26.7%(8/30),差异有统计学意义(χ2=13.901,p=0.000);2.在结肠癌中uhrf1、dpd和ki-67的表达水平与患者性别、年龄、肿瘤大小、分化程度无关,差异无统计学意义(p0.05),而与tnm分期、淋巴结转移、浸润深度有一定相关性,tnm分期越晚,浸润深度越深,有淋巴结转移,它们阳性表达率越高,差异有统计学意义(P0.05);3.在结肠癌中UHRF1和Ki-67的表达呈正相关(r=0.367,p=0.002);DPD表达与Ki-67的表达呈正相关(r=0.283,p=0.018);UHRF1表达与DPD的表达呈正相关,但无统计学意义(r=0.069,p=0.572),故本研究尚不能说明UHRF1与DPD的表达有正相关性。结论:在结肠癌组织中UHRF1、DPD和Ki-67的表达阳性率显著高于正常结肠组织,且三者的表达均与肿瘤分期、有无淋巴结转移及浸润深度有关,临床分期越晚、有淋巴结转移及浸润深度越深,其阳性率越高,提示三者与结肠癌的分期、浸润转移及肿瘤耐药有关;UHRF1可望成为结肠癌治疗及判断疗效的新靶标,DPD可作为判断结肠癌治疗中氟尿嘧啶敏感性和耐药性的指标;UHRF1和Ki-67的表达在结肠癌中呈正相关,DPD表达与Ki-67的表达呈正相关,而UHRF1表达与DPD的表达无统计学意义,同时检测UHRF1、Ki-67或DPD、Ki-67可能对提高结肠癌对化疗敏感性的判定、个体性化疗方案的制定和预后有一定的帮助。
【关键词】：结肠恶性肿瘤 UHRF1 DPD Ki-67 免疫组化
【学位授予单位】：承德医学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R735.35
【目录】：

• 中文摘要5-8
• 英文摘要8-12
• 英文缩写12-13
• 前言13-14
• 材料与方法14-17
• 结果17-18
• 附图18-23
• 附表23-29
• 讨论29-33
• 结论33-34
• 参考文献34-38
• 综述38-46
• 参考文献43-46
• 致谢46-48
• 个人简历48

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本文编号：626436