OSA模式IH对肿瘤肺转移的影响及其分子机制研究

发布时间：2017-08-08 22:23

  本文关键词：OSA模式IH对肿瘤肺转移的影响及其分子机制研究

  更多相关文章： 阻塞性睡眠呼吸暂停 间歇低氧 黑色素瘤 迁移 间充质上皮转化 氧化应激 炎症反应

【摘要】：阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)是一种常见的睡眠呼吸障碍性疾病,是指因睡眠过程中反复发生部分或完全上气道塌陷而造成上呼吸道梗阻,最终导致间歇低氧(IH)和睡眠片断(SF)。OSA作为多种疾病的危险因素,可以出现很多系统严重的并发症,包括动脉粥样硬化、高血压、冠状动脉性疾病、心律失常、肺动脉高压、充血性心力衰竭、胰岛素抵抗、中风、神经认知后遗症、以及各种出血和缺血性脑血管疾病等,对机体有相当大的危害。近几年,OSA与肿瘤的关联逐渐受到研究者的重视。流行病学研究发现OSA患者肿瘤的发生率和死亡率增加,并且认为IH是导致肿瘤侵袭转移的重要因素。动物实验也证实,OSA模式IH能增强肿瘤的生长、侵袭和转移能力。然而目前关于OSA模式IH促进肿瘤发生和进展的病理机制尚不清楚。本研究拟利用尾静脉注射小鼠黑色素瘤细胞建立诱导的肿瘤转移小鼠模型,并给以不同模式的低氧处理,研究OSA模式IH对黑色素瘤细胞肺转移的影响及其分子机制,为预防肿瘤发生和对已发生肿瘤进行有效治疗,提供新的思路和理论基础。内容1.探索OSA模式IH对黑色素瘤细胞肺转移的影响;2.探讨OSA模式IH在诱导黑色素瘤细胞肺转移过程中的分子机制。方法将24只健康C57BL/6J小鼠分别通过尾静脉注入黑色素瘤细胞。将小鼠随机分为3组,N组(常氧组),CH组(持续低氧组),IH组(间歇低氧组),每组各8只。暴露3周后,处死小鼠,计算小鼠肺部黑色素瘤转移个数,HE染色观察肿瘤转移面积。q RT-PCR法检测氧化应激(SOD、p22phox)和炎症因子(TNF-α、IL-6)m RNA表达。Western blot检测肺组织中MET事件相关蛋白(N-cadherin和E-cadherin)、低氧诱导因子(HIF-1α)、血管内皮生长因子(VEGF)、氧化应激转录蛋白(NRF2)和炎症因子(NF-κB P65)的表达。用SPSS16.0统计软件分析数据,实验数据以平均值±标准差(M±SD)表示,两组样本间比较采用t检验,其中P0.05表示差异具有统计学意义。结果1.肿瘤转移个数:与N组(4.8±0.7)相比,CH组(9.0±0.7)和IH组(12.8±1.5)肿瘤转移灶数均显著(P0.05)或极显著升高(P0.01),同时也发现,与CH组相比,IH组黑色素肺肿瘤转移的数量也显著升高(P0.05)。2.肿瘤转移面积:HE染色发现,与N组相比,CH组与IH组肿瘤转移面积均显著升高,并且IH组肿瘤转移面积也高于CH组。3.MET事件:与N组相比,CH组和IH组N-cadherin蛋白的表达均显著降低(P0.01)。同时发现,IH组中N-cadherin蛋白的表达较CH显著降低(P0.05)。然而,IH组中E-cadherin蛋白的表达较CH组(P0.01)和N组(P0.05)显著升高。IH组具有显著的MET事件发生。4.HIF-1α和VEGF表达:与N组相比,CH组和IH组的HIF-1α和VEGF蛋白的表达均显著升高(P0.05),然而,CH组和IH组之间两者无显著差异(P=0.68,P=0.43)。5.氧化应激指标:与N组相比,IH组的NRF2蛋白的表达显著升高(P0.05)。IH组中NRF2的表达较CH组显著升高(P0.05)。和N组相比,CH组和IH组中SOD m RNA表达显著降低(P0.05)。和N组相比,IH组中p22phox m RNA表达显著升高(P0.05)。6.炎症指标:与N组相比,CH和IH组的NF-κB P65蛋白的表达显著升高。IH组中NF-κB P65蛋白的表达较CH显著升高(P0.05)。和N组相比,CH组和IH组中TNF-αm RNA表达显著升高(P0.05)。同样,和N组相比,CH组和IH组中IL-6 m RNA表达也显著升高(P0.05)。结论1.OSA模式IH可以促进小鼠黑色素瘤细胞的肺转移;2.在诱导的黑色素瘤细胞肺转移模型中,OSA模式IH可以诱导肿瘤转移相关的MET事件发生;3.在诱导的黑色素瘤细胞肺转移模型中,OSA模式IH可以促进HIF-1α和靶蛋白VEGF表达,但两者在促进肿瘤转移过程中可能不起主要作用;4.氧化应激和炎症反应在OSA模式IH促进肿瘤转移过程中起着重要的调节作用。
【关键词】：阻塞性睡眠呼吸暂停 间歇低氧 黑色素瘤 迁移 间充质上皮转化 氧化应激 炎症反应
【学位授予单位】：天津医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R766;R73-37
【目录】：

• 中文摘要4-7
• Abstract7-12
• 缩略语/符号说明12-14
• 前言14-17
• 研究现状、成果14-15
• 研究目的、方法15-17
• 一、OSA模式IH对小鼠黑色素瘤细胞肺转移的影响17-36
• 1.1 对象和方法17-24
• 1.1.1 实验细胞、动物17
• 1.1.2 仪器、试剂17-20
• 1.1.3 实验方法20-24
• 1.1.4 统计学方法24
• 1.2 结果24-27
• 1.2.1 OSA模式IH对小鼠黑色素瘤细胞肺转移灶数目的影响24-25
• 1.2.2 OSA模式IH对小鼠黑色素瘤细胞肺转移面积的分析25-26
• 1.2.3 MET事件26-27
• 1.3 讨论27-35
• 1.4 小结35-36
• 二、OSA模式间歇低氧对肿瘤转移分子机制的研究36-50
• 2.1 对象和方法36-40
• 2.1.1 实验动物模型和分组均参考第一部分36
• 2.1.2 试剂和仪器36-37
• 2.1.3 实验方法37-40
• 2.1.4 统计学方法40
• 2.2 结果40-45
• 2.2.1 在诱导的黑色素瘤小鼠肺转移模型中，，OSA 模式 IH 对 HIF-1α 和 VEGF蛋白表达的影响40-41
• 2.2.2 在诱导的黑色素瘤小鼠肺转移模型中，OSA 模式 IH 促进氧化应激反应相关指标的影响41-43
• 2.2.3 在诱导的黑色素瘤小鼠肺转移模型中，OSA 模式 IH 对炎症指标的影响43-45
• 2.3 讨论45-49
• 2.4 小结49-50
• 结论50-51
• 创新点51
• 展望51-52
• 参考文献52-60
• 发表论文和参加科研情况说明60-61
• 综述 P38 MAPK信号通路在呼吸系统疾病中作用的研究进展61-73
• 综述参考文献69-73
• 致谢73-74
• 个人简历74

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本文编号：642340