体内外吸收评价葛根素和天麻素配伍应用的合理性

发布时间：2016-09-28 20:07

  本文关键词：基于理化性质—药效—体内外吸收评价葛根素和天麻素配伍应用的合理性，由笔耕文化传播整理发布。

《北京中医药大学》 2013年

基于理化性质—药效—体内外吸收评价葛根素和天麻素配伍应用的合理性

姜丽  

【摘要】：1研究目的 葛根和天麻近年来在中药内服治疗颈椎病中应用较多,且多配伍使用。二者的主要活性成分分别为葛根素(puerarin, Pur)和天麻素(gastrodin, Gas)。它们都具有改善微循环、扩张冠状动脉、降血压、抗氧化等药理活性。临床上二者单独使用常被用于高血压、突发性耳聋、椎基底动脉供血不足所致的颈椎病、眩晕等微循环障碍引起的疾病,两者的注射液亦常联合静注给药用于治疗上述疾病。基于葛根素和天麻素的临床应用,探讨其配伍应用的合理性及其相互影响十分必要。为此,本研究将从葛根素和天麻素配伍后理化性质、抗氧化改善微循环药效作用、大鼠体内药代动力学和Caco-2细胞中的吸收机制等多层面,探讨葛根素和天麻素配伍应用的合理性。 2研究内容与方法 围绕以上研究目的,本实验拟从葛根素和天麻素配伍后溶解度和油水分配系数等理化性质、清除自由基和改善微循环等药效作用、大鼠体内药代动力学及在Caco-2细胞中吸收机制方面,以二者配伍后溶解度和油水分配系数、清除二苯代苦味肼基自由基(DPPH自由基)和抗凝血抗血小板聚集率、大鼠体内药代动力学参数及Caco-2细胞模型表观渗透系数为指标,探讨葛根素和天麻素配伍应用合理性。 2.1.葛根素和天麻素配伍理化性质研究 2.1.1葛根素和天麻素配伍后表观溶解度 采用紫外分光光度法测定葛根素、天麻素单独及配伍使用后在水中的平衡溶解度。 2.1.2葛根素和天麻素配伍后油水分配系数 采用摇瓶-HPLC法测定葛根素、天麻素单独及配伍使用后在不同pH值正辛醇-磷酸盐缓冲体系中的油水分配系数。 2.2葛根素和天麻素配伍抗氧化和改善微循环药效研究 采用二苯代苦味肼基自由基(DPPH自由基)清除率为指标,考察葛根素和天麻素单独及配伍使用后体外抗氧化能力;并测定体内外活化部分凝血酶原时间(APTT)和ADP诱导的血小板聚集抑制率,考察葛根素和天麻素单独及配伍使用后抗凝血作用及抗血小板聚集作用,研究两者合用后改善微循环的药效作用。 2.3葛根素和天麻素配伍在大鼠血浆中药代动力学研究 建立同时测定葛根素、天麻素、天麻苷元和内标对羟基苯乙醇(Tyr)4种成分在大鼠血浆中药物浓度的HPLC方法,并应用该法研究单独或合并静脉注射及灌胃给药葛根素、天麻素后,两者在大鼠体内药代动力学过程及相互作用。以Tyr为内标,血浆样品经甲醇沉淀蛋白后,上清液用N2吹干,残渣用乙腈-0.05%磷酸(20：80)复溶后,以乙腈-0.05%磷酸水为流动相梯度洗脱,用Agilent ZORBAX SB-Aq C18(4.6×150mm,5μm)色谱柱分离,在250nm波长处测定葛根素,221nm处测定天麻素和内标。单独或合并给药葛根素、天麻素后,检测大鼠血浆中二者浓度,用WinNonlin5.2.1药动学软件和SPSS17.0软件分别计算各给药组药动学参数并进行统计分析,比较单独或合并给药后葛根素、天麻素药动学过程。 2.4葛根素和天麻素配伍在Caco-2细胞中吸收机制研究 采用HPLC(?)(?)测定葛根素、天麻素在Caco-2细胞模型中转运后的含量,计算其表观渗透系数,研究二者单独或合并给药后在Caco-2细胞中的跨膜转运特性和吸收机制,并考察浓度、转运蛋白抑制剂对葛根素和天麻素吸收的影响。 3研究结果 3.1葛根素和天麻素配伍理化性质研究 3.1.1葛根素和天麻素配伍后平衡溶解度 室温下,葛根素平衡溶解度为162g·L-1,天麻素在水中的平衡溶解度为303.81g·L-1；与不同浓度天麻素配伍后,葛根素溶解度有所变化,加入1.0、1.5g·L-1天麻素后,葛根素平衡溶解度与单独葛根素组无显著性差异,而其余浓度组均能显著提高葛根素平衡浓度,最高者可为原来的5.1倍,且葛根素溶解度的增加与天麻素浓度呈线性关系,表明一定浓度的天麻素可改善葛根素溶解度。 3.1.2葛根素和天麻素配伍后油水分配系数 (1)单用葛根素、天麻素时,测得的Log P均值分别为0.4803、-0.8573,与预测值接近(用Chem Draw Ultra6.0软件通过分子结构预测的Log P值分别为0.4826、-1.0595)。 (2)葛根素油水分配系数 ①单用组及合用组中葛根素在不同pH磷酸盐缓冲液为水相的介质中log P值均1,提示葛根素的亲水性大于亲脂性,且在肠道中不易被吸收； ②随着pH的升高,葛根素P值不断降低,在pH8.0磷酸盐缓冲溶液中P值最小,提示葛根素在胃液中脂溶性较大,可能在胃中的吸收要高于小肠； ③葛根素与天麻素合用后,油水分配系数P值较单用组降低,在pH1.2-5.8范围内尤为明显,说明此时葛根素亲水性大大提高,这与本课题前述溶解度研究结果相一致。 (3)天麻素油水分配系数 ①单用组及合用组中天麻素在不同pH磷酸盐缓冲液为水相的介质中log P值均为负数,表明天麻素的亲水性很大,这与前述天麻素溶解度结果吻合。虽然它的油水分配系数比葛根素小,但因其分子量小,在肠道中吸收仍高于葛根素； ②pH对天麻素的油水分配系数并无影响,推测天麻素在胃肠道中的吸收无部位特异性； ⑧天麻素与葛根素合用后,油水分配系数较单用组并无差异,推测葛根素并不能改变天麻素在肠道中的脂水分配情况。 3.2葛根素和天麻素配伍抗氧化和改善微循环药效研究 3.2.1葛根素和天麻素配伍后抗氧化作用 (1)以抗坏血酸(Vc)为阳性对照,其IC50(DPPH自由基清除率为50%时的浓度)为0.024g·L-1,葛根素的IC5o为17.56g·L-1,虽不及Vc,但显示有一定的抗氧化能力；天麻素在浓度为0.5-200g·L-1浓度范围内DPPH自由基清除率为0-1.86%,未超过50%,故无法计算IC5o,可推断其IC50值大于200g·L-1。 (2)不同浓度葛根素、天麻素单独或合用后,DPPH自由基清除率结果表明,葛根素清除率随浓度增加而增大,天麻素各浓度组间清除率均无显著性差异(P0.05)。加入天麻素后,葛根素的清除率与单独使用葛根素组比较无统计学差异,即天麻素并无清除DPPH自由基能力,也不能增加葛根素的清除能力,推测各合用组的清除率基本系葛根素产生的作用。 3.2.2葛根素和天麻素配伍后改善微循环作用 (1)体外APTT结果 ①单用葛根素低、中剂量组无抗凝血作用,高剂量组显示有抗凝血作用(P0.01);中剂量葛根素与中剂量或高剂量天麻素合用后,均具有抗凝血作用(P0.01)。 ②单用天麻素低、中剂量组无抗凝血作用,高剂量组显示有抗凝血作用(P0.01)；但天麻素低剂量组与高剂量葛根素合用后,有抗凝血作用(P0.01);天麻素中剂量组与中剂量或高剂量葛根素合用后,均具有抗凝血作用(P0.01)。 ⑧合用组中,高剂量Pur+低剂量Gas组、中剂量Pur+中剂量Gas组、高剂量Pur+中剂量Gas组、中剂量Pur+高剂量Gas组、高剂量Pur+高剂量Gas组均具有抗凝血作用(P0.01)。 ④葛根素在20-40g／L、天麻素在150-300g／L剂量范围内,其APTT值均随剂量增加而延长,呈剂量依赖趋势。 (2)体内APTT结果 与空白组比较,除葛根素高剂量组外,其它给药组均有极显著性差异,说明Pur、 Gas均有抗凝血作用；且二者合用中剂量组的抗凝血作用强于各单用组,与体外APTT的该项结果一致。 (3)抗血小板聚集结果 单用葛根素低、中、高剂量组间或天麻素低、中、高剂量组间均无统计学差异；但直观分析可知,其抗血小板聚集能力(以抑制率计),均随给药剂量增加而增大。但与单用中剂量组比较,中剂量葛根素与中剂量天麻素配伍后,其抗血小板聚集抑制率均有提高(P0.05)。 3.3葛根素和天麻素配伍在大鼠血浆中药代动力学研究 (1)建立HPLC同时测定葛根素、天麻素体内含量的方法,结果表明：葛根素、天麻素分别在0.05～5.98μg/mL禾口0.101～101μg/mL范围内线性关系良好(r0.9960),其最低定量限分别为0.05、0.101μg/mL,检测限分别为0.0245、0.0486μg/mL,精密度、稳定性RSD均小于12%,样品提取回收率均可达80%以上,说明建立的方法准确可靠、灵敏度高,可较好地应用于葛根素、天麻素同时给药的药代动力学研究。 (2)葛根素和天麻素联合给药后,大鼠体内主要药代动力学参数(AUC、Cmax、T1/2、 Tmax、MRT)与单独给药后有显著性差异(P0.05)。无论是灌胃还是静脉注射,清除率(CL)降低,平均滞留时间(MRT)延长,相对生物利用度均有提高,尤以灌胃组显著,灌胃葛根素合用组为单用组的106倍,灌胃天麻素合用组为单用组的1.5倍。 3.4葛根素和天麻素配伍在Caco-2细胞中吸收机制研究 (1)50μg·mL-1葛根素在Caco-2细胞的转运无明显的方向性,且转运速率基本恒定,表明此浓度范围内葛根素的转运为不需要耗能的被动转运过程；100、200μg·mL-1葛根素在Caco-2细胞的跨细胞转运呈现较强的方向性(Papp(BL→AP)/Papp(AP→BL)均大于1.5),且这种有向性可被维拉帕米和环孢素抑制,故认为葛根素的跨膜转运除被动扩散外,还存在着外排泵的作用。 (2)100μg·mL-1天麻素在Caco-2细胞的跨细胞转运无明显的方向性,且转运速率几乎恒定,提示天麻素的转运为不需要耗能的单纯被动转运过程。 (3)葛根素和天麻素合用后,葛根素吸收量增加(Papp(AP→BL)由1.285×10-6cm/s增加至1.425×10-6cm/s),外排量减少(Papp(BL→AP)由4.539×10-6cm/s减少至3.108×10-6cm/s,P0.05),外排比率由3.531下降至2.181,减少了38.22%,推测天麻素可发挥类似于维拉帕米或环孢素的作用,即天麻素为P-gp或MRP2抑制剂,可促进葛根素的跨膜转运,其促进程度与维拉帕米接近。 4结论 4.1葛根素和天麻素配伍理化性质研究 (1)室温下,葛根素在水中的平衡溶解度为1.62g·L-1,天麻素为303.81g·L-1,按2010版药典规定,前者属于微溶范畴,后者属于易溶范畴。一定浓度的天麻素可改善葛根素溶解度,且葛根素溶解度的增加与天麻素浓度呈线性关系。 (2)葛根素、天麻素单独测定时Log P均值分别为0.4803、-0.8573,均小于1,表明二者的亲水性大于亲脂性。葛根素的P值随着pH的升高而降低,表明葛根素在胃液中脂溶性较大,可能在胃中的吸收要高于小肠,而pH对天麻素的P值并无影响,表明天麻素在胃肠道中的吸收无部位特异性。在一定pH范围内,天麻素可使葛根素的亲水性提高,但葛根素并不能改变天麻素在肠道中的脂水分配情况。 (3)以溶解度和油水分配系数为测定指标,从理化性质层面解释葛根素和天麻素配伍应用的合理性。 4.2葛根素和天麻素配伍抗氧化和改善微循环药效研究 (1)葛根素具有DPPH自由基清除作用,而天麻素并无此作用,但这并不意味着天麻素无抗氧化作用,它有可能通过其它途径(如抑制脂质过氧化、增强抗氧化酶活性等)产生作用。 (2)以体内外APTT、ADP诱导的血小板聚集抑制率为指标,葛根素和天麻素一定剂量配伍后,其抗凝血、抗血小板聚集作用增加。 (3)从体内外抗凝血和抗血小板聚集层面,解释了葛根素和天麻素配伍应用的合理性。 4.3葛根素和天麻素配伍在大鼠血浆中药代动力学研究 (1)葛根素和天麻素合用后,可彼此影响在大鼠体内的药代动力学过程,增加吸收,降低清除率,延长平均滞留时间,提高生物利用度。 (2)从体内药动学角度,解释葛根素和天麻素配伍应用的合理性。 4.4葛根素和天麻素配伍在Caco-2细胞中吸收机制研究 (1)低浓度葛根素在Caco-2细胞的转运无明显的方向性,为不需要耗能的被动转运过程；随着浓度升高,葛根素的跨膜转运呈现较强的方向性,且这种有向性可被维拉帕米和环孢素抑制,表明葛根素除被动扩散外,还存在着外排泵的作用,其可能为P-gp和MRP2的底物。天麻素在Caco-2细胞的跨膜转运无明显的方向性,为不需要耗能的单纯被动扩散。 (2)天麻素可使葛根素吸收量增加,外排量减少,推测天麻素可发挥类似于维拉帕米或环孢素的作用,即天麻素为P-gp或MRP2抑制剂,可促进葛根素的跨膜转运,其促进程度与维拉帕米接近,而葛根素对天麻素吸收促进作用不明显。 (3)天麻素(被动转运)这类吸收良好的药物,Caco-2细胞模型是一个研究药物吸收非常好的模型,而对于像葛根素这类吸收差的药物,Caco-2细胞模型只能作为体内吸收的一个定性而非定量指标。 (4)从药物在体外Caco-2细胞模型中吸收机制层面,解释葛根素和天麻素配伍应用的合理性。 5创新点 (1)基于葛根素和天麻素的临床应用,从两者配伍后理化性质、抗氧化改善微循环药效作用、大鼠体内药代动力学和在Caco-2细胞模型中的吸收机制等多层面探讨其配伍应用的合理性。为葛根素和天麻素在临床合用上的实践性提供了一个重要依据,对探索中药成分的配伍理论有一定实践意义。 (2)基于椎-基底动脉供血不足所致的颈椎病、眩晕中医发病机制为缺氧、缺血等微循环障碍,本研究以DPPH自由基清除、体内外活化部分凝血活酶时间、ADP诱导的血小板聚集抑制率为指标,考察药物抗氧化及改善微循环作用,以点带面,多指标验证了葛根素和天麻素配伍的合理性。 (3)首次对葛根素和天麻素在大鼠体内药动学特征进行较深入的探讨,并以Caco-2细胞模型为工具,研究葛根素和天麻素吸收转运机制及相互影响,从药代动力学角度和细胞层面阐明两者吸收机制及配伍应用的合理性；从肠吸收角度,研究两种有效成分的吸收及其相互作用,有助于对中药复方成分配伍规律科学性的理解。

【关键词】：
【学位授予单位】：北京中医药大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2013
【分类号】：R285
【目录】：

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6 肖学凤,高岚;HPLC法测定不同产地葛根中葛根素的含量[J];中草药;2001年03期

7 陈广,吴琴,容海鹰;葛根素治疗不稳定型心绞痛42例临床观察[J];交通医学;2001年04期

8 任永康;高效液相色谱法测定葛根异黄酮中葛根素的含量[J];广东药学;2001年03期

9 何德英,成建国,王仁强;葛根素与参麦注射液治疗冠心病对比观察[J];中国中医急症;2001年02期

10 吴永勤,陈遇英,王春明;葛根素对高血压患者左室舒张功能的影响[J];浙江中西医结合杂志;2002年07期

中国重要会议论文全文数据库 前10条

1 沈翠干;;葛根素治疗突发性耳聋231例[A];中华中医药学会耳鼻咽喉科分会第十二次学术研讨会暨嗓音言语听力医学专题学术研讨会论文集[C];2005年

2 陈庆德;魏俊发;石先莹;刘莉;于君;;葛根素磺酸盐的合成[A];中国化学会第二十五届学术年会论文摘要集（下册）[C];2006年

3 孙梅;顾健;马莉;石建霞;何斌;;中药葛根素与丹参影响SLE、RA、AS患者炎症网络作用的研究[A];第十一届全国血栓与止血学术会议暨血栓栓塞性疾病（血栓与止血）基础与临床研究进展学习班论文摘要汇编及学习班讲义[C];2007年

4 陈秀慧;;葛根素静滴治疗眩晕46例的观察[A];’98全国中药研究暨中药房管理学术研讨会论文汇编[C];1998年

5 李涛;邹志森;;葛根素对大鼠肝缺血再灌注损伤的保护效应及机制探讨[A];第八届全国中西医结合普通外科临床与基础学术会议暨全国中西医结合外科危重病学习班论文汇编[C];2003年

6 张岩峰;韩立炜;何典鸿;王展;;葛根中葛根素及葛根素新制剂油水分配系数的研究[A];中华中医药学会第九届制剂学术研讨会论文汇编[C];2008年

7 马玉芳;刘蕊;俞道进;李健;黄一帆;;葛根超微粉中葛根素在家兔体内的动力学研究[A];中国畜牧兽医学会2010年学术年会——第二届中国兽医临床大会论文集(下册)[C];2010年

8 石瑞丽;张建军;;葛根素对缺血性血管内皮细胞凋亡的保护作用[A];中国药理学会第十届全国神经学术会议暨浙江省药理学会2002年年会论文摘要集[C];2002年

9 张立实;丁晓琴;;葛根素的生物学作用及其应用现状[A];第二届中国西部营养学术会议专题报告及论文摘要汇编[C];2006年

10 梁剑平;;葛根素提取工艺研究[A];第二届中草药提取关键技术与提取物产业应用研讨会论文集[C];2009年

中国重要报纸全文数据库 前10条

1 张生林；陈芸；张毅;[N];中国医药报;2005年

2 常怡勇;[N];上海中医药报;2009年

3 常怡勇;[N];医药经济报;2004年

4 陶春祥;[N];中国中医药报;2002年

5 万同己;[N];中国医药报;2002年

6 程书权;[N];中国中医药报;2003年

7 青云;[N];中国医药报;2003年

8 副主任医师 罗建国;[N];大众卫生报;2000年

9 时仲省;[N];中国医药报;2008年

10 向士英;[N];中国医药报;2005年

中国博士学位论文全文数据库 前10条

1 姜丽;基于理化性质—药效—体内外吸收评价葛根素和天麻素配伍应用的合理性[D];北京中医药大学;2013年

2 罗承锋;葛根素固体脂质纳米粒的药动学及其代谢产物研究[D];广州医学院;2010年

3 胡文志;葛根素干预核因子-κB防治动脉粥样硬化的实验研究[D];苏州大学;2011年

4 潘洪平;葛根素的吸收动力学及对脑缺血损伤的保护作用研究[D];华中科技大学;2010年

5 郭东艳;葛根素衍生物纳米冻干粉针的药学研究[D];成都中医药大学;2004年

6 闫莉萍;葛根素心肌保护，调节血脂和舒血管的药理作用机制[D];中国协和医科大学;2006年

7 茅彩萍;葛根素对糖尿病血管并发症的作用及其机制的实验研究[D];苏州大学;2003年

8 赵丽霞;葛根素纳米给药系统药动学特性及对脑缺血再灌注损伤的保护作用研究[D];山东大学;2012年

9 张华;内向整流钾通道——葛根素防治心律失常及其机制的实验研究[D];第四军医大学;2002年

10 奚菊群;异黄酮类化合物与表面活性剂之间的相互作用[D];扬州大学;2008年

中国硕士学位论文全文数据库 前10条

1 鞠忠;葛根素对局灶性脑缺血MMP-2、MMP-9表达变化的影响[D];吉林大学;2004年

2 齐中华;葛根素对实验性脑缺血GAD、VEGF表达变化的影响[D];吉林大学;2004年

3 涂国胜;葛根素预处理对心肌缺血大鼠心肌组织内皮素-1的影响[D];江西医学院;2004年

4 朱孝中;葛根素联合缺血预适应对心肌缺血再灌注损伤的保护作用的研究[D];苏州大学;2004年

5 王军;葛根素注射液对大鼠缺血—再灌注心肌细胞凋亡的影响[D];吉林大学;2005年

6 封菲;脑缺血再灌注后核因子kappaB的变化及葛根素对其影响[D];浙江大学;2006年

7 刘伟星;葛根素自微乳化渗透泵控释给药系统的研究[D];广东药学院;2010年

8 刘双梅;葛根素对颈上和星状神经节细胞P2X_3受体介导心肌缺血引发交感反射的作用研究[D];南昌大学;2010年

9 张勇;黄酮类活性成分晶体特性研究——葛根素的理化性质及多晶型[D];合肥工业大学;2003年

10 曹莉;葛根素对实验性糖尿病胰岛素抵抗作用及其机制的研究[D];苏州大学;2005年

  本文关键词：基于理化性质—药效—体内外吸收评价葛根素和天麻素配伍应用的合理性，由笔耕文化传播整理发布。

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本文编号：125873