新型Cleistanthin A类似物的合成及抗肿瘤活性研究

发布时间：2017-03-20 20:12

  本文关键词：新型Cleistanthin A类似物的合成及抗肿瘤活性研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：目的为改善山荷叶素天然糖苷Cleistanthin A的V-ATP酶抑制活性和水溶性,本研究对Cleistanthin A木脂素部分和糖基部分进行结构修饰,得到一系列Cleistanthin A类似物,并对其抑制肿瘤细胞增殖活性进行了初步研究。方法1)化学合成:运用化学合成方法对Cleistanthin A木脂素部分A环和D环进行取代基改变,以6-溴藜芦醛、胡椒醛等不同结构的芳香醛为原料,经过Adol、Diels-Alder等五步反应38.5-43.5%的总产率得到不同结构的木脂素类似物。再以木脂素类似物和3,4-二甲氧基-2-乙酰基-D-溴代木糖为原料,经过相转移催化(Phase Transfer Catalysis,PTC)糖苷化合成了8个Cleistanthin A类似物。在Cleistanthin A糖基C-2’’羟基上用不同链长的脂肪链作为连接臂,连接上吗啉、哌啶等不同的结构的杂环碱基,合成了14个Cleistanthin A衍生物。2)药理实验:采用MTT法检测合成的22个Cleistanthin A类似物对A549(人非小细胞性肺癌细胞)、HCT-116(人结肠癌细胞)、HepG2(人肝癌细胞)、Hela(人宫颈癌细胞)四种肿瘤细胞的增殖抑制活性,并计算半数抑制浓度(IC50值)。3)脂水分布系数测定:用紫外-可见分光度法(Ultraviolet visible spectroscopy,UV-Vis)先测出用水饱和正辛醇溶液溶解的化合物的最大吸收波长,分别测出化合物在最大吸收波长下油相和水相中的吸光度值,用公式logP=log(Co/Cw)(Co-油相中药物浓度,Cw-水相中药物浓度)计算出脂水分布系数log P值。结果1)合成了22个Cleistanthin A类似物,通过核磁共振氢谱、碳谱、高分辨质谱等方法进行结构表征,确定了22个化合物均为目标化合物。2)MTT实验结果得到22个化合物对A549、HCT-116、HepG2、Hela四种肿瘤细胞的半数抑制浓度(IC50值)。通过对构效关系的研究发现,改变木脂素部分A环和D环取代基所合成的大部分化合物对肿瘤细胞的增殖抑制活性低于Cleistanthin A,但是在D环C-3’引入羟基的化合物(9e)抑制肿瘤细胞增殖活性高于Cleistanthin A。Cleistanthin A糖基部分的C-2’’羟基上连接不同链长的杂环碱基的大部分化合物均表现出较强的抑制肿瘤细胞增殖活性。随着糖基碳链的长度增加对肿瘤细胞的增殖抑制活性会降低,末端碱基为吗啉或者甲基哌嗪时抑制肿瘤细胞增殖活性比其他碱基好。所合成的22个化合物对HCT-116细胞株的抑制活性明显强于其他三种肿瘤细胞株,说明这类化合物表现出了较好的肿瘤细胞选择性。3)脂水分布系数(log P值)越大说明化合物脂溶性越好,系数越小说明水溶性越好。研究表明,log P值在5以下的化合物一般具有较好的口服生物利用度,可作为成药性评价的重要依据。本研究所测化合物的log P值在2-6之间,所以合成的Cleistanthin A类似物可能具有较好的口服生物利用度。结论完成了22个Cleistanthin A类似物的合成。大多数化合物成药性较好,且具有较强的抑制肿瘤细胞的增殖活性。化合物9e抑制四种肿瘤细胞的增殖活性高于山荷叶素天然糖苷Cleistanthin A。这类化合物表现出了较好的肿瘤细胞选择性。
【关键词】：抗肿瘤 V-ATPase抑制剂 Cleistanthin A类似物 构效关系 脂水分布系数
【学位授予单位】：南通大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914.5;R96
【目录】：

• 摘要6-8
• Abstract8-11
• 第一章 绪论11-18
• 1.1 课题来源、研究的目的和意义11-16
• 1.2 论文的主要研究内容16-18
• 1.2.1 Cleistanthin A类似物的合成16-17
• 1.2.2 目标化合物抑制肿瘤细胞增殖活性的研究17
• 1.2.3 紫外-可见分光度法检测Cleistanthin A类似物的油水分布系数（logP值）17-18
• 第二章 材料与方法18-38
• 2.1 材料及实验仪器18-22
• 2.1.1 细胞来源18
• 2.1.2 化学试剂18-19
• 2.1.3 生化试剂19-20
• 2.1.4 溶液的配制20
• 2.1.5 实验仪器20-22
• 2.2 化学合成22-38
• 2.2.1 山荷叶素类似物的合成（Scheme 1）22-27
• 2.2.2 Cleistanthin A类似物的合成（Scheme 2）27-31
• 2.2.3 Cleistanthin A衍生物的合成（Scheme 3）31-35
• 2.2.4 Cleistanthin A类似物抗肿瘤活性初步研究35-38
• 第三章 结果38-56
• 3.1 化学部分38-53
• 3.2 生物部分53-56
• 3.2.1 Cleistanthin A衍生物抑制肿瘤细胞增殖活性研究53-55
• 3.2.2 紫外-分光光度计检测Cleistanthin A衍生物的油水分布系数（logP值）55-56
• 第四章 讨论56-58
• 4.1 Cleistanthin A类似物的构效关系56-57
• 4.2 Cleistanthin A类似物的抗肿瘤作用机制57-58
• 第五章 结论58-59
• 参考文献59-62
• 附图62-67
• 英文缩写词表67-68
• 综述68-88
• 综述参考文献81-88
• 在攻读硕士学位期间公开发表的论文与参加的项目88-89
• A：在国内外刊物上发表的论文88
• B：所参加的项目88-89
• 致谢89

  本文关键词：新型Cleistanthin A类似物的合成及抗肿瘤活性研究，，由笔耕文化传播整理发布。

本文编号：258399