γ-环糊精及其衍生物与临床常用药物的相互作用研究

发布时间：2017-05-06 14:16

  本文关键词：γ-环糊精及其衍生物与临床常用药物的相互作用研究，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：γ-环糊精(y-Cyclodextrin,γ-CD)由8个1,4-糖苷键连接的D-吡喃葡萄糖单元组成,它的空间结构类似一个截锥,外缘亲水内腔疏水,作为主体提供一定尺寸的空腔包合适当的客体分子。舒更葡糖(Bridion)是在γ-CD为母体的基础上人工修饰的衍生物,同时也是新型的肌松药拮抗剂,它能以1：1的计量比包合分子量较大的罗库溴铵和维库溴铵,但却存在一定的局限性。奥美克松钠(Aom0498-16,HS-7)在Bridion的基础上进行改良,同样能包合氨基甾体类肌松药物。本实验以γ-CD、Bridion、HS-7为主体研究对象,从以下几个方面进行研究：一、 四种分析方法研究γ-环糊精及两种γ-环糊精衍生物与两种肌松药的相互作用首先建立了y-CD、Bridion、HS-7与罗库溴铵、维库溴铵包合的等温滴定量热方法,通过实验成功拟合了γ-CD与罗库溴铵,HS-7、Bridion与罗库溴铵、维库溴铵的结合常数、热力学常数及结合位点数值。ITC法的拟合结果显示,HS-7、Bridion均以1：1的摩尔比与罗库溴铵、维库溴铵结合,γ-CD以2：1结合罗库溴铵；HS-7与罗库溴铵的结合常数k=3.44(±2.18)×107 L/mol、与维库溴铵的结合常数k=5.80(±1.83)×106 L/mol,Bridion与罗库溴铵的结合常数k=1.04(±.34)×107 L/mol、与维库溴铵的结合常数k=2.53(±1.07)×106 L/mol,γ-CD与罗库溴铵的结合常数k=2.84(±3.41)×104L/mol。其次建立了γ-CD、Bridion、HS-7与罗库溴铵、维库溴铵包合的紫外-可见分光光度法,通过实验测定了γ-CD与罗库溴铵、维库溴铵的结合常数及包合比。UV-vis法的结果表明,γ-CD均以2：1的比例包合罗库溴铵和维库溴铵,并且γ-CD与罗库溴铵的结合常数k=6.93×104L/mol,γ-CD与维库溴铵的结合常数k=5.17×104L/mol。然后用核磁共振法表征了γ-CD、Bridion、HS-7与罗库溴铵、维库溴铵形成的包合物,并以化学位移变化大小对三种环糊精的包合能力进行评估。结果表明,三种环糊精均与肌松药物发生了包合作用,Bridion与HS-7包合肌松药物的能力远大于γ-CD,但Bridion、HS-7与肌松药物的包合能力大小无法准确判断。最后用红外光谱法表征了γ-CD、HS-7与罗库溴铵、维库溴铵形成的包合物,结果表明两种环糊精确实与肌松药物产生包合作用。二、三种分析方法研究γ-环糊精及两种γ-环糊精衍生物与内分泌类药物的相互作用首先挑选了13种临床常用的激素类药物,其中大多数与肌松药物罗库溴铵结构类似,并以紫外-可见分光光度法测定γ-CD与各药物、HS-7与部分药物的包合比及结合常数。UV-vis法的结果显示,γ-CD与雌二醇的结合常数k=4.85×103L/mol,与黄体酮的结合常数k=1.60×104L/mol,与炔雌醇的结合常数k=1.28×104L/mol,与炔孕酮的结合常数k=6.34×103L/mol,与炔诺酮的结合常数k=7.12×103L/mol,与氟轻松的结合常数k=1.78×103L/mol,与皮质甾酮的结合常数k=4.79×103L/mol,与可的松的结合常数k=2.30×103L/mol,与泼尼松的结合常数k=3.82×103L/mol,与地塞米松的结合常数k=1.76×103L/mol,与枸橼酸氯米芬的结合常数k=1.79×104L/mol,与枸橼酸他莫昔芬的结合常数k=1.63×104L/mol,与睾酮的结合常数k=1.75×104L/mol;HS-7与雌二醇的结合常数k=1.13×104L/mol,与炔雌醇的结合常数k=1.45×104L/mol,与枸橼酸氯米芬的结合常数k=1.86×104L/mol,与枸橼酸他莫昔芬的结合常数k=2.39×104L/mol,与睾酮的结合常数k=3.26×1/mol,与皮质甾酮的结合常数k=9.25×103L/mol。其次用核磁共振法及红外法表征了三种环糊精与内源性激素雌二醇、睾酮和黄体酮形成的包合物,结果证明三种环糊精确实与内源性激素产生了包合作用,其中核磁法结果还表明Bridion对于雌二醇、睾酮及黄体酮的包合能力略大于HS-7,两种衍生环糊精的包合能力均远大于γ-CD。三、两种分析方法研究γ-环糊精及两种γ-环糊精衍生物与中枢神经类药物的相互作用首先挑选了16种临床常用的中枢神经类药物,并以紫外-可见分光光度法测定γ-CD与各药物、HS-7与部分药物的包合比及结合常数。UV-vis法的结果显示,γ-CD与丙泊酚的结合常数k=4.33×102L/mol,与氟马西尼的结合常数k=1.80×103L/mol,与盐酸去氧肾上腺素的结合常数k=5.18×1/mol,与阿司匹林的结合常数k=2.37×102L/mol,与对乙酰氨基酚的结合常数k=2.49×1/mol,与非那西丁的结合常数k=1.33×103L/mol,与奋乃静的结合常数k=1.06×103L/mol,与利眠宁的结合常数k=1.09×1/mol,与佐匹克隆的结合常数k=1.59×103L/mol,与奥氮平的结合常数k=1.89×103L/mol,与盐酸氟西汀的结合常数k=4.92×103L/mol,与氯氮平的结合常数k=8.88×102L/mol,与米氮平的结合常数k=1.01×103L/mol,与依托咪酯的结合常数k=3.82×103L/mol,与罗通定的结合常数k=4.60×102L/mol,与卡马西平的结合常数k=4.23×103L/mol; HS-7与丙泊酚的结合常数k=8.86×102L/mol, HS-7与盐酸去氧肾上腺素的结合常数k-1.19×103L/mol,与奋乃静的结合常数k=1.26×103L/mol,与利眠宁的结合常数k=2.72×103L/mol,与罗通定的结合常数k=3.33×103L/mol,与佐匹克隆的结合常数k=1.64×103L/mol,与奥氮平的结合常数k=2.10×103L/mol,与卡马西平的结合常数k=1.61×104L/mol,与氯氮平的结合常数k=7.43×102L/mol,与米氮平的结合常数k=9.81×103L/mol。其次用核磁法表征了γ-CD、HS-7及Bridion与盐酸氟西汀、卡马西平、米氮平、氯氮平形成的包合物,结果表明HS-7均与药物发生了包合作用。
【关键词】：γ-环糊精 Bridion 奥美克松钠Aom0498-16 ITC UV-vis NMR IR 结合常数
【学位授予单位】：第二军医大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R969.2
【目录】：

• 摘要8-11
• Abstract11-14
• 缩略词表14-15
• 前言15-18
• 第一章 四种分析方法研究γ-环糊精及其衍生物与两种肌松药的相互作用18-45
• 一、引言18-20
• 二、仪器和试药20
• (一) 实验仪器20
• (二) 药品和试剂20
• 三、实验方法20-22
• (一) 等温滴定量热法20-21
• 1. 受试化合物溶液的制备20-21
• 2. 检测条件及操作过程21
• 3. 数据处理21
• (二) 紫外-可见分光光度法21-22
• 1. 储备液的配制21
• 2. 药物浓度和测定波长的选择21
• 3. 结合比例测定21
• 4. 药物与γ-CD结合常数的测定21-22
• (三) 核磁共振法22
• (四) 红外光谱法22
• 四、实验结果22-44
• (一) 等温滴定量热法22-30
• (二) 紫外-可见分光光度法30-32
• 1. γ-CD与药物的包合比30
• 2. 药物与γ-CD结合常数的测定30-32
• (三) 核磁共振法32-44
• 五、小结44-45
• 第二章 三种分析方法研究γ-环糊精及其衍生物与内分泌类药物的相互作用45-77
• 一、引言45-46
• 二、仪器和试药46-47
• (一) 实验仪器46
• (二) 药品和试剂46-47
• 三、实验方法47-48
• (一) 紫外-可见分光光度法47-48
• 1. 储备液的配制47
• 2. 药物浓度和测定波长的选择47-48
• 3. 结合比例测定48
• 4. 药物与γ-CD结合常数的测定48
• (二) 核磁共振法48
• (三) 红外光谱法48
• 四、实验结果48-75
• (一) 紫外-可见分光光度法48-63
• 1. γ-CD与药物的包结比48-49
• 2. 药物与γ-CD结合常数的测定49-59
• 3. 药物与HS-7的结合常数测定59-63
• (二) 核磁共振法63-75
• 五、小结75-77
• 第三章 两种分析方法研究γ-环糊精及其两种精衍生物与中枢神经类药物的相互作用77-108
• 一、前言77-78
• 二、仪器和试药78-79
• (一) 实验仪器78-79
• (二) 药品和试剂79
• 三、实验方法79-80
• (一) 紫外-可见分光光度法79-80
• 1. 储备液的配制79
• 2. 药物浓度和测定波长的选择79-80
• 3. 结合比例测定80
• 4. γ-CD与药物结合常数的测定80
• (二) 核磁共振法80
• 四、实验结果80-107
• (一) 紫外-可见分光光度法80-98
• 1. γ-CD与药物的包结比80-82
• 2. γ-CD与药物结合常数的测定82-92
• 3. 药物与HS-7的结合常数92-98
• (二) 核磁共振法98-107
• 五、小结107-108
• 全文总结108-109
• 综述 环糊精包合物表征手段的研究进展109-116
• 1、表征药物-环糊精包合物的分析技术110
• 2、光谱技术110-113
• 2.1 紫外-可见光谱法110-111
• 2.2 核磁共振光谱法111-113
• 2.2.1. 常规~(1H)NMR和~(13C)NMR实验111-112
• 2.2.2. DOSY核磁(扩散序谱)112-113
• 2.3 红外光谱法113
• 3、等温滴定量热法(ITC)113-115
• 4、结语115-116
• 参考文献116-124
• 致谢124

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