秋水仙碱衍生物设计、合成及抗心律失常活性研究

发布时间：2024-01-23 15:41

　　心律失常严重危害人类健康,临床迫切需要新型安全有效的抗心律失常药物。近年来微管蛋白抑制剂秋水仙碱在心血管系统疾病治疗中的研究逐渐受到重视,但毒副反应仍然限制其临床应用。本课题以秋水仙碱为先导化合物,选择其母核结构中10位甲氧基展开结构修饰,以期在保留秋水仙碱母核结构的基础上,通过引入不同含氮侧链,获得毒副作用减弱并保留心血管系统疾病治疗活性的新型秋水仙碱衍生物。以秋水仙碱为起始原料,通过亲核取代反应,共合成得到84个秋水仙碱衍生物。所有中间体及目标化合物结构均经核磁共振氢谱、碳谱及质谱确认。选择人正常肝细胞L02、大鼠肿瘤巨噬细胞RAW264.7及大鼠心肌细胞测试目标化合物的细胞增殖抑制活性。结果表明,所有目标化合物对上述三株细胞的增殖抑制活性均低于先导化合物秋水仙碱,其中12个目标化合物的IC₅₀值比秋水仙碱增大30倍以上。以这12个化合物作为优选化合物,在大鼠离体心脏舒缩功能实验、CaCl₂诱导大鼠胸主动脉血管平滑肌收缩抑制实验和[³H]ryanodine同位素结合实验中进一步评价他们在心血管系统疾病中的应用潜力。结...

【文章页数】：218 页

【学位级别】：硕士

图1-1心肌细胞动作电位及离子电流Fig.1-1Cardiomyocyteactionpotentialandioncurrent

图1-2生物碱类抗心律失常活性天然产物Fig.1-2Alkaloidsantiarrhythmicactivitynaturalproducts黄酮类：金合欢素(Acacetin,1-12)、灯盏花素(Breviscapine,1-13)、Dioclein

图1-3黄酮类抗心律失常活性天然产物Fig.1-3Flavonoidsantiarrhythmicactivitynaturalproducts

图1-4香豆素类抗心律失常活性天然产物Fig.1-4Coumarinsantiarrhythmicactivitynaturalproducts

本文编号：3882923