基于回归方法对LRRK2抑制剂活性的预测

发布时间：2024-01-28 09:31

　　帕金森病是一种神经退行性疾病,已被认为是第二大流行的神经退行性疾病。研究人员发现遗传因素在帕金森病中起着越来越重要的作用,现已发现与帕金森病明确有关的致病基因有7个,而LRRK2基因突变,最有可能在典型晚期发病的帕金森病中起作用。LRRK2(Leucine rich repeat kinase 2)是由PARK8基因编码的一种蛋白激酶,最常见的LRRK2突变是在G2019S(GS)位点上。研究人员根据这个位点设计了很多LRRK2抑制剂,用于治疗帕金森病。本文引入这些抑制剂,根据它们的的活性(pIC50)与其二维或三维结构特性,通过MOE软件进行定量构效关系(QSAR)分析,建立训练集、验证集和测试集,通过偏最小二乘法对这三个子集的预测能力进行检验。本文从三个方面进行QSAR分析建模,希望得到一套特定的描述符对新的小分子进行预测。(1)利用2D描述符对该小分子进行QSAR建模。最终得到如下结论:首先描述符的甄选采取的是权重分析法,即选用权重前两名的描述符。训练集通过剔除离群值和去除无用的描述符这两种优化方法,使得训练集R2接近0.9±0.02,但是验证集和测试集的预测能力却不尽人意,原因...

【文章页数】：67 页

【学位级别】：硕士

【文章目录】：
摘要
Abstract
引言
1 绪论
    1.1 帕金森病
        1.1.1 疾病简介
        1.1.2 主要发病机制
        1.1.3 致病基因
    1.2 LRRK2 基因及其结构
        1.2.1 生物学功能
        1.2.2 与帕金森病相关的LRRK2 基因突变位点
    1.3 LRRK2 抑制剂
    1.4 化学信息学
        1.4.1 化学信息学的背景
        1.4.2 化学信息学的意义
        1.4.3 化学信息学的研究内容
        1.4.4 化学信息学的在药物设计中的应用
    1.5 定量构效关系
        1.5.1 构效关系与定量构效关系
        1.5.2 二维定量构效关系
        1.5.3 三维定量构效关系
    1.6 分子描述符
        1.6.1 MOE概貌
        1.6.2 2D描述符
        1.6.3 3D描述符
    1.7 建模方法
    1.8 研究目的和研究内容
2 LRRK2 抑制剂的二维定量构效关系
    2.1 引言
    2.2 材料和试验方法
        2.2.1 数据集
        2.2.2 描述符的计算和过滤
        2.2.3 训练集、测试集和验证集的划分
        2.2.4 统计方法和统计能力检测
    2.3 结果与讨论
        2.3.1 划分训练集和测试集
        2.3.2 各训练集的描述符筛选及其预测能力
        2.3.3 验证集与测试集的检验
    2.4 本章小结
3 LRRK2 抑制剂的二维和三维定量构效关系
    3.1 引言
    3.2 材料和试验方法
        3.2.1 小分子的3D优化
        3.2.2 2D和3D描述符的运算
        3.2.3 三个子集的划分
        3.2.4 模型的的统计方法
    3.3 结果分析
        3.3.1 训练集和测试集的划分结果
        3.3.2 三种训练集的描述符筛选及其预测能力
        3.3.3 验证集与测试集的检验
    3.4 本章小结
4 LRRK2 抑制剂的定量构效关系的最终模型
    4.1 引言
    4.2 方案一
        4.2.1 描述符的划分
        4.2.2 三个子集的选取
    4.3 方案二
        4.3.1 描述符的划分
        4.3.2 三个子集的选取
    4.4 本章小结
结论
参考文献
致谢



本文编号：3887512