依维莫司片人体药代动力学研究

发布时间：2017-05-30 00:07

  本文关键词：依维莫司片人体药代动力学研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：目的：1、建立特异、灵敏、快速、重现性好的在线固相萃取(online-SPE)-液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)分析方法测定全血中依维莫司浓度。2、对山东新时代药业有限公司生产的依维莫司片进行人体药代动力学研究,为该药的申报及临床应用提供依据。方法：1、依维莫司全血样本200 μL与20μL内标混合后经0.4 M硫酸锌80%甲醇水溶液处理,取上清液经online-SPE,以10%A(含0.1%甲酸5mmol·L-1甲酸铵水溶液)：90%B(含0.1%甲酸甲醇溶液)为流动相,Waters SunFireTM C18 (4.6 mm×150 mm,3.5μm)为分析柱；进样量50 μL；室温下测定；采用正离子模式,MRM扫描,依维莫司m/z 975.8→9086,内标m/z 809.6→756.7,分析时间为5 min。2、本试验包括2部分研究内容：(1)单次给药药代动力学研究(11例)：采用1制剂3剂量(分别服用依维莫司片0.75mg、1.5mg和3mg)3周期随机交叉自身对照试验设计方法。(2)多次给药药代动力学研究(11例)：采用1制剂2剂量(分别服用依维莫司片075mg、1.5mg) 2周期随机交叉自身对照试验设计方法。试验样本用online-SPE-LC-MS/MS方法检测,采用Pharsight的6.3软件进行药代动力学参数计算。结果：1、依维莫司在0.201-1007 ng·mL-1的范围内线性良好(r=0.9998±0.0002),最低定量限为0.201 ng·mL-1,回收率在99.2-105.4%之间,以RSD表示的日内与日间精密度均小于8%,过程效率良好,高中低三个浓度的RSD分别为3.67%、4.79%和4.03%,所有稳定性考察项目结果均符合要求。2、(1)计算求得单次口服0.75 mg、1.5 mg和3.0 mg依维莫司片后依维莫司的主要药代动力学数据Tmax分别为(0.82±0.16) h、(0.64±0.17) h和(0.73±0.21) h,Cmax分别为(4.42Q1.18) ng·mL-1、(9.47±1.72) ng·mL-1和(17.30±5.19)ng·mL-1, AUC0-120分别为(22.86±5.80)ng·mL-1h、(59.10±12.57)ng·mL-1·h和(118.14±25.96) ng·mL-1·h, AUC0-∞分别为(29.99±7.87) ng·mL-1·h、(70.95±13.15) ng·mL-1·h和 (129.90±25.67) ng·mL-1·h, t1/2z分别为(20.90±9.24) h、(32.06±6.94) h和 (31.82·5.51)h,CLz/F分别为(26.88·8.02)L·h-1、(21.83±4.10)L·h-1和(23.72±3.54) L·h-1, Vz/F分别为(728.93±184.25) L、(981.33±142.98) L和(1087.52±259.48) L, MRT0-120分别为(10.44±3.45) h、(18.16±5.58) h和(22.04±3.71) h, MRT0-∞分别为(24.09±9.54) h、(34.23±8.01) h 和(32.96±6.10) h。(2)计算求得多次口服0.75 mg和1.5 mg依维莫司片后依维莫司的主要药代动力学数据Tmax分别为(0.68±0.20) h和(0.61±0.13) h, Css_max分别为(8.07±2.94)ng·mL-1 和(17.14±6.88) ng·mL-1, Css min分别为(2.19±0.77) ng·mL-1和(3.93±1.47) ng·mL-1, Cav分别为(344±≡1.08) ng·mL-1和(6.69±2.29) ng·mL-1, AUCss分别为(41.26±12.97) ng·mL-1·h和(80.25±27.49) ng·mL-1·h, AUCO-120分别为(126.27±48.96) ng·mL-1·h和(246.42±105.77) ng·mL-1·h, AUC0-∞分别为(140.42±52.21) ng·mL-1·h和(264.46±111.76) ng·mL-1·h, t1/2z分别为(33.06±4.19)h和(29.16±5.22) h, CLss/F分别为(19.95±6.62)L·h-1和(21.43±9.58)L·h-1, Vz/F分别为(938.65±281.99)L和(898.42±455.30)L, MRTO-∞分别为(33.08±4.14)h和(31.46±5.65)h,DF分别为(169.62±34.16)%和(194.55±44.31)%,Accumulation Index分别为4.50±0.50和4.03±0.62。结论：1、本试验所建立的online-SPE-LC-MS/MS方法经验证,符合试验要求,可用于依维莫司片的药代动力学研究。2、单次口服依维莫司片各给药剂量组的体内依维莫司的血药峰浓度和药时曲线下面积均表现出剂量依赖性,主要药动学参数与国外文献报道类似。单多次给药后,依维莫司主要药动学参数在性别间无差异。多次口服依维莫司片0.75 mg或1.5 mg后其Cmax,AUC0-t, AUCo-∞与单次给药差异有统计学意义(P0.05),这表明服用本品后依维莫司在体内有蓄积。试验过程中,共发生2例轻微的不良事件,无严重不良事件发生,表明依维莫司片耐受性良好。
【关键词】：在线固相萃取 液相色谱质谱联用 依维莫司 药代动力学 血药浓度
【学位授予单位】：浙江大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R969.1
【目录】：

• 致谢4-5
• 中文摘要5-8
• Abstract8-14
• 缩略语对照表14-17
• 引言17-19
• 第一部分 人全血样本中依维莫司on-line SPE-LC/MS/M测定方法的建立与确证19-39
• 1. 实验材料与仪器19-25
• 2. 测定方法的确证25-37
• 3. 讨论37-38
• 4. 结论38-39
• 第二部分 依维莫司人体药代动力学研究39-70
• 1. 试验总体设计39-40
• 2. 受试者选择40-43
• 3. 全血中依维莫司LC-MS/MS测定43
• 4. 数据处理及分析43
• 5. 研究结果与数据分析43-65
• 6. 发生不良事件的观察及分析65-66
• 7. 有关试验中特别情况的说明66
• 8. 讨论66-69
• 9. 结论69-70
• 参考文献70-74
• 综述74-94
• 参考文献85-94
• 附件94-97
• 作者简历及在学期间所取得的科研成果97

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本文编号：405963