LY2874455的合成工艺研究及其类似物的设计、合成与活性筛选

发布时间：2017-06-28 17:18

  本文关键词：LY2874455的合成工艺研究及其类似物的设计、合成与活性筛选，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：恶性肿瘤是一种严重危害人类健康的常见疾病,已有资料表明,多种癌症的发生、发展与酪氨酸蛋白激酶密切相关。成纤维细胞生长因子受体(FGFR)是近十年来研究比较多的一类酪氨酸蛋白激酶,FGFRs在调控肿瘤细胞的分化、增殖、浸润、转移、血管增生和存活方面发挥着重要的作用。然而FGFR激活突变和过表达与多种癌症的发生发展密切相关,例如乳腺癌,膀胱癌,肺癌,子宫颈癌,多发性骨髓瘤,肝癌和肾癌等。因此,FGFR酪氨酸蛋白激酶抑制剂治疗肿瘤具有重要的价值。FGFR小分子抑制剂包括非选择性和选择性抑制剂,目前处于FDA临床和临床前研究阶段FGFR抑制剂有数十种。本课题以FGFR作为研究靶点,以礼来公司基于吲唑乙烯类开发的一个具有选择性泛抑制FGFR特性的小分子化合物LY2874455作为先导化合物,对其合成工艺进行研究,通过研究反应溶剂、反应温度、当量比等条件及路线中间体的选择对收率的影响,探索出了3条改进路线且都为后续所设计化合物的合成提供了重要的中间体及简单、便利、经济的合成路线。根据LY2874455药效结构的特征,进一步对LY2874455进行类似物设计,总共合成了36个新化合物,对所有的化合物进行了FGFR2体外活性测试并对其构效关系进行了分析和讨论。实验研究发现,大部分化合物对FGFR2都有一定程度的抑制作用,其中有9个化合物表现出与LY287445相当的抑制活性。选择了其中4个化合物进一步测定对FGFR过表达KATO-3胃癌细胞的抑制作用,也显示出较好的结果,其中A12和A14两化合物相对其他化合物与阳性对照活性比较接近,进一步的药理实验筛选还在进行中。
【关键词】：成纤维细胞生长因子受体 FGFR酪氨酸激酶抑制剂 LY2874455 工艺研究 生物活性
【学位授予单位】：南昌大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R914;O621.3
【目录】：

• 摘要3-4
• abstract4-5
• 缩略词对照表5-8
• 第一章 前言8-20
• 1.1 概述8-9
• 1.2 酪氨酸蛋白激酶9-11
• 1.2.1 酪氨酸蛋白激酶简介9
• 1.2.2 酪氨酸蛋白激酶的分类9-11
• 1.3 成纤维细胞生长因子受体(FGFR)11-13
• 1.3.1 FGFRs简介11-12
• 1.3.2 FGFs信号的激活和传导12-13
• 1.4 FGFR抑制剂13-19
• 1.4.1 单克隆抗体和多肽类14
• 1.4.2 FGFR小分子抑制剂14-19
• 1.5 FGFR小分子抑制剂研究新策略19-20
• 第二章 LY2874455合成工艺研究20-33
• 2.1 化合物 LY2874455 介绍20-21
• 2.2 LY2874455合成工艺探究21-26
• 2.2.1 LY2874455的合成路线21-22
• 2.2.2 改进方案Ⅰ22-24
• 2.2.3 改进方案Ⅱ24-25
• 2.2.4 改进方案Ⅲ25-26
• 2.3 本章小结26-27
• 2.4 实验部分27-33
• 2.4.1 中间体化合物的合成步骤以及相关谱图数据27-33
• 第三章 目标化合物的设计与合成33-63
• 3.1 基于化合物LY2874455的设计思路33-34
• 3.2 目标化合物的合成34-37
• 3.2.1 A系列化合物的合成34-35
• 3.2.2 B系列化合物的合成35-36
• 3.2.3 C系列化合物的合成36-37
• 3.3 本章小结37
• 3.4 实验部分37-63
• 3.4.1 试验试剂和仪器37-38
• 3.4.2 部分中间体化合物的合成步骤以及相关谱图数据38-42
• 3.4.3 终产物合成步骤以及相关谱图数据42-63
• 第四章 目标化合物的药理活性研究63-73
• 4.1 FGFR酪氨酸激酶抑制活性体外筛选试验63-69
• 4.1.1 原理和方法63
• 4.1.2 实验结果63-68
• 4.1.3 构效关系总结68-69
• 4.2 体外细胞活性筛选试验69-70
• 4.2.1 方法和原理69
• 4.2.2 化合物的实验结果与分析69-70
• 4.3.实验部分70-73
• 4.3.1 通用方法70-71
• 4.3.2 酶联免疫吸附试验71
• 4.3.3 MTT法测化合物对肿瘤细胞生长的抑制作用71-73
• 研究与展望73-74
• 致谢74-76
• 参考文献76-81
• 附录81-107

【相似文献】

中国期刊全文数据库 前2条

1 Bao-Li Li;Fang Xiao;Wen-Chao Lu;Yu-Yun Sun;Jin Zhu;Jian Li;;Discovery and synthesis of N~2,N~4-substitued-cycloalkyl[d]pyrimidine-2,4-diamine analogs: The first examples of small-molecular FGFR-1 activator[J];Chinese Chemical Letters;2014年07期

2 ;[J];;年期

中国重要会议论文全文数据库 前10条

1 ;No interactions between FGFR2 genetic polymorphisms and reproductive factors in breast cancer among Chinese women[A];全国肿瘤流行病学和肿瘤病因学学术会议论文集[C];2011年

2 苏楠;陈思宇;李灿;杜晓兰;陈林;;FGFR3功能增强点突变导致小鼠骨量减少[A];2012全国发育生物学大会摘要集[C];2012年

3 温轩;苏楠;陈林;;软骨内FGFR3功能缺失对骨形成影响的研究[A];中华医学会第五次中青年骨质疏松和骨矿盐疾病学术会议论文集[C];2013年

4 金e

本文编号：494690