新目安眼用即型凝胶基质配比及与普通凝胶体内外药动学特性比较研究

发布时间：2017-07-03 18:14

  本文关键词：新目安眼用即型凝胶基质配比及与普通凝胶体内外药动学特性比较研究

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【摘要】：目的:探索新目安眼用即型凝胶相变过程对离体角膜渗透及兔眼内房水中药物转运动力学特性的影响,并与普通凝胶比较,从而评价该即型凝胶的剂型特征,为药学、药效学、毒理学及临床运用提供依据。方法:采用倾斜法测定温敏性即型凝胶相变温度,单因素考察即型凝胶基质泊洛沙姆407、泊洛沙姆188对温敏型即型凝胶相变温度的影响,根据温敏型即型凝胶对相变温度的要求确定各基质浓度的取值范围。在此基础上,以模拟泪液稀释前后的相变温度T1(℃)、T2(℃)为指标,通过星点设计-效应面法筛选泊洛沙姆407、泊洛沙姆188温敏型即型凝胶基质配比,确定处方组成。采HPLC法测定新目安眼用即型凝胶中更昔洛韦的含量,以甲醇-水(5:95)为流动相,采用Phenomenex C18柱,检测波长252nm,流速1.0m L/min,并进行体内定量分析的方法学考察。以生理盐水作对照,新目安眼用即型凝胶作为受试物,进行兔眼部刺激性试验,为后续离体角膜渗透性及兔眼内房水转运动力学的研究提供依据。采用离体兔角膜渗透试验法,对比研究新目安眼用即型凝胶与普通凝胶离体角膜渗透特征,建立药物离体角膜渗透动力学方程,求出角膜最大渗透量达50%所需要的时间t50,角膜累积渗透百分率最大值。以新西兰家兔为试验对象,采用眼部给予新目安眼用即型凝胶和普通凝胶后,不同时间点取房水,测定更昔洛韦含量,建立药物在房水中的转运动力学方程,计算体内药物转运动力学参数(如吸收半衰期、消除半衰期、达峰时间、达峰浓度、AUC等)。对比新目安眼用即型凝胶与普通凝胶在兔眼内转运动力学特性的差别。结果:单因素考察实验结果表明:泊洛沙姆407、泊洛沙姆188的浓度对温敏型即型凝胶的相变温度影响显著,泊洛沙姆407的浓度越大相变温度越低,泊洛沙姆188的浓度越大相变温度越高,即型凝胶基质泊洛沙姆407的浓度16%~24%和泊洛沙姆188的浓度在0%~10%的范围内的配比能够形成温敏型即型凝胶,但需要进一步优化。通过星点设计-效应面法得到相变温度与基质浓度的拟合方程为(A:泊洛沙姆407、B:泊洛沙姆188):T1=26-15.25×A-1.87×B-9.05×A×B+4.56×A2-9.09×B2 T2=38.23-20.11×A+5.3×B-13.88×A×B+4.62×A2-8.89×B2经过处方筛选及验证实验,最终确定新目安眼用即型凝胶的基质配比组成为:泊洛沙姆407为19.34%、泊洛沙姆188为1.73%。按新目安眼用即型凝胶中更昔洛韦含量测定的色谱条件得分离度为1.8,阴性无干扰,理论塔板数为8000,对称因子0.98,方法学考察结果为:新目安眼用即型凝胶中更昔洛韦的浓度在0.556μg/m L~55.6μg/m L范围内时峰面积对浓度的线性关系良好,Y=2.25+29.35C(R2=0.9999,F=339111,P=0.0001)(n=7),精密度的RSD=0.12%(n=6),重复性的RSD=2.46%(n=6),供试液在24h稳定(RSD=0.27%),平均加样回收率为97.44%,RSD=1.27%(n=6),新目安眼用即型凝胶中更昔洛韦的含量为1.086 mg/g(n=6)。刺激性实验表明,新目安眼用即型凝胶对兔眼的刺激性等同于生理盐水(无刺激性),说明该制剂符合眼科用药安全范围。离体角膜渗透实验结果:新目安即型凝胶离体角膜渗透规律符合负指数模型,其回归方程为:Y=0.854338*EXP(-16.6755/t),普通凝胶离体角膜渗透规律符合韦布尔函数模型,其回归方程为:Y=0.702493*(1-EXP(-((t+3.3767)/66.9868)^1.1448)),在药物离体角膜渗透速度方面,即型凝胶的t50%=20.59(min)短于普通凝胶(t50%=46.30(min)),另一方面比较两者的药物累积渗透量,即型凝胶的药物累积渗透最大量为80.81%,普通凝胶的药物累积渗透最大量为70.00%。眼内转运药动学实验结果:新目安眼用即型凝胶房水中更昔洛韦转运动力学方程为:C=18.94*EXP(-0.0154t)-18.94*EXP(-0.07985t),普通凝胶房水中更昔洛韦转运动力学方程为:C=15.42*EXP(-0.0153t)-15.42*EXP(-0.0488t),说明两者在兔眼内转运机理相同。从各药动学参数比较分析,新目安眼用即型凝胶的达峰时间为25.21min,达峰浓度为10.32μg/m L,吸收半衰期为8.679 min,AUC为992.4min*μg/m L,而普通凝胶达峰时间为34.63 min,达峰浓度6.232μg/m L,吸收半衰期为31.07 min,AUC为691.4 min?μg/m L。新目安眼用即型凝胶及普通凝胶体内相关性评价结果表明,新目安眼用即型凝胶及普通凝胶中更昔洛韦在离体角膜渗透特性与眼内房水转运中的药物浓度皆存在良好的相关性,新目安眼用即型凝体内外相关性回归方程为:?a=1.243?r+3.475(F=253.9,R2=0.9769,P=0.00010.05),普通凝胶体内外相关性回归方程为:?a=2.325?r-19.69(F=107.2,R2=0.9554,P=0.00010.05)。结论:新目安眼用即型凝胶给药后从液体转变成半固体,存在相变过程,导致药物无论是离体角膜渗透还是兔眼内房水转运AUC皆显著增加,相变时ΔH最大,而普通凝胶ΔH=0,所以即型凝胶与普通凝胶离体角膜渗透的动力学方程不同,即离体角膜渗透机理不同,离体角膜渗透速度快于普通凝胶,是普通凝胶的2.249倍,即型凝胶离体角膜渗透总量多于普通凝胶,累积渗透百分率是普通凝胶的1.154倍。即型凝胶兔眼内房水转运动力学的模型等同于普通凝胶,说明即型凝胶兔眼内转运机理与普通凝胶相同,即型凝胶的达峰时间快于普通凝胶,tmax是普通凝胶的1.37倍即型凝胶的达峰浓度高于普通凝胶,Cmax是普通凝胶的1.66倍,AUC大于普通凝胶,是普通凝胶的1.44倍,吸收半衰期短于普通凝胶,是普通凝胶的1.64倍,消除半衰期等同于普通凝胶。研究结果说明即型凝胶与普通凝胶相比不仅缩短了药物起效的时间,而且增加了药物的生物利用度。这种特性可能是由于其独特的相变机机制(由液态转变成半固态),将相变潜能转变成了促进药物角膜渗透的动能,从而增加了药物进入角膜的总量,缩短药物的起效时间,据此推测,该即型凝胶可以最大限度地发挥药效,达到临床用药要求。
【关键词】：即型凝胶 更昔洛韦 星点设计 泊洛萨姆 离体角膜渗透 房水
【学位授予单位】：湖南中医药大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R96
【目录】：

• 摘要4-7
• Abstract7-13
• 引言13-15
• 第一部分 新目安眼用即型凝胶的基质配比研究15-24
• 1 实验材料15-16
• 1.1 试药15
• 1.2 仪器15-16
• 2 实验方法与结果16-22
• 2.1 新目安眼用即型凝胶制备基本方法16
• 2.2 配制人工泪液16
• 2.3 新目安眼用即型凝胶相变温度的测定16
• 2.4 单因素考察即型凝胶基质对相变温度的影响16-18
• 2.5 星点设计筛选温敏型即型凝胶基质配比18-19
• 2.6 统计分析19-22
• 2.7 处方验证实验22
• 3 小结与讨论22-24
• 第二部分 新目安眼用即型凝胶离体角膜渗透实验研究24-37
• 1 实验材料24-25
• 1.1 试剂与试药24
• 1.2 仪器设备24-25
• 1.3 实验动物25
• 2 实验方法25-35
• 2.1 新目安眼用即型凝胶中更昔洛韦含量测定的研究25-29
• 2.2 离体角膜渗透试验研究29-30
• 2.3 离体角膜渗透实验基本方法30
• 2.4 离体角膜渗透实验结果30-35
• 3 结果分析与讨论35-37
• 第三部分 新目安即型凝胶与普通凝胶兔眼内转运动力学特性研究37-48
• 1 实验材料37-38
• 1.1 试药37-38
• 1.2 仪器设备38
• 1.3 实验动物38
• 2 试验方法及内容38-41
• 2.1 兔眼部刺激性试验38-40
• 2.2 房水中更昔洛韦含量测定方法40
• 2.3 兔眼内房水转运动力学试验研究40-41
• 3 兔眼内房水转运动力学实验结果41-47
• 3.1 高效液相法测定各样品中更昔洛韦的浓度41-42
• 3.2 实验结果数据处理与统计分析42-45
• 3.3 体内外相关性评价45-47
• 4 结果分析与讨论47-48
• 总结与展望48-49
• 致谢49-50
• 参考文献50-53
• 综述 眼用即型凝胶剂的类型和制备工艺研究现状53-61
• 参考文献58-61

【参考文献】

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