抗高血压药物5-氨基-5-羧基戊基三甲铵的合成研究

发布时间：2017-07-04 03:01

  本文关键词：抗高血压药物5-氨基-5-羧基戊基三甲铵的合成研究

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【摘要】：随着生活水平提高和生活节奏的加快,高血压疾病越发显著,患病人群数量直线上升,呈年轻化,普遍化趋势。本品抗高血压药物5-氨基-5-羧基戊基三甲铵,为国家一类新药,对预防和治疗高血压及血管粥状硬化等具有一定作用。此化合物国内外对其研究均不足,国内外均无此种抗高血压药物出现。因此本课题的研究兼具科研和实用价值。本课题首先以2,6-二氨基己酸为原料,对2,6-二氨基己酸金属配合物进行了合成,达到了对2-NH2进行保护的目的。同时,对2,6-二氨基己酸金属配合物的合成工艺进行探究,从对影响反应的金属离子种类、温度、时间、酸度、投料比,进行了最适筛选,得到了最佳工艺参数为,以二价镍离子为中心配位离子,反应温度65°C,反应时间1 h,反应pH 10.5,投料比2:1.1。在得到2,6-二氨基己酸镍配合物粗产品后,通过重结晶,85%乙醇洗涤得到纯净的2,6-二氨基己酸镍配合物。同时,对纯化后的2,6-二氨基己酸镍络合物进行了保湿性和抑菌性的实验。实验表明,2,6-二氨基己酸镍络合物具有与透明质酸钠近似的保湿性,而且还有对大肠杆菌有一定的抑制效果。这两种性质有待于进一步的确认和深入研究。在得到纯净的2,6-二氨基己酸镍络合物后,继续进行了6-NH2甲基化反应,完成对5-氨基-5-羧基戊基三甲铵的合成。分别以硫酸二甲酯、碳酸二甲酯作为甲基化试剂进行了甲基化研究。以硫酸二甲酯为甲基化试剂的最佳工艺条件为:以甲醇为反应溶剂,聚乙二醇为催化剂,反应温度50°C,pH=11,反应时间2 h,投料比1:8,得到最高收率。在碳酸二甲酯的甲基化反应中分别使用了微波反应器和高压反应釜进行试验,其中微波反应器效率较高,但是难以工业化,而高压反应釜反应器效率较低,但成熟耐用,适合大生产。微波反应器的主要工艺条件为:碳酸二甲酯作为甲基化试剂和溶剂,加热90°C持续30 min,碳酸钾用量为3%,达到最大收率。高压反应釜中进行反应的最优条件,通过单一变量实验确定,选用的反应溶剂为甲醇,相转移催化剂为聚乙二醇,反应时间为3.5 h,反应温度为160°C,碳酸钾用量为3%,搅拌速率为400 r/min,投料比为1:10。之后用响应面软件对以高压反应釜为反应容器,2,6-二氨基己酸镍作为原料,碳酸二甲酯作为甲基化试剂的6-NH2三甲基化实验进行优化,选择反应温度,碳酸钾用量,搅拌速度,三个对反应影响较大的因素作为变量,收率为分析评分标准,得出最优条件为最优温度为160°C,碳酸钾用量3.5%,搅拌速率425 r/min。最后对三甲基化后的粗产品重结晶,萃取,初步分离提纯后。使用离子交换树脂,对初步分离的产品继续分离提纯,首先使用动态吸附的方式,探究了树脂最优用量=45 m L,上样液的最优pH=2,最优吸附时间=15 min,用不同浓度的氯化钠得到不同的洗脱量,为梯度洗脱做准备。随后使用动态方式,对样品进行分离,分别选用0.05 mol/L、0.1 mol/L、0.2 mol/L进行梯度洗脱,分离得到的最终产物除了目标产物5-氨基-5-羧基戊基三甲铵外,仍然含有一种可以使碘化铋钾显色的未知产物,此种产物难以使用离子交换色谱进行分离。因此,选用硅胶层析柱继续分离混合产物,选用甲醇-氨水(10:1)洗脱剂体系,最终分离得较纯的5-氨基-5-羧基戊基三甲铵目标产物。并用高效液相色谱和液质联用进行表征。课题符合绿色化学的要求,首创性的采用金属离子络合保护法,以低毒且安全的“绿色”试剂碳酸二甲酯进行甲基化反应,通过优化形成了一套较为可行的合成方案,实现5-氨基-5-羧基戊基三甲铵清洁化生产,对新型抗高血压药物的研发和生产提供了一个可能选项。
【关键词】：5-氨基-5-羧基戊基三甲铵 赖氨酸镍螯合物 碳酸二甲酯 甲基化 阳离子交换树脂
【学位授予单位】：青岛科技大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R914.5
【目录】：

• 摘要3-5
• ABSTRACT5-13
• 前言13-14
• 1 文献综述14-28
• 1.1 高血压及降压药的概况14-18
• 1.1.1 高血压现状14
• 1.1.2 常见高血压药物及作用机理14-18
• 1.2 5-氨基5羧基戊基三甲铵概述18-19
• 1.2.1 5-氨基5羧基戊基三甲铵简介18
• 1.2.2 5-氨基5羧基戊基三甲铵的降压作用机理18-19
• 1.2.3 5-氨基5羧基戊基三甲铵的研究现状19
• 1.3 金属配合物在医药方面的应用19-20
• 1.3.1 金属配合物作为药物19
• 1.3.2 配体作为螫合药物19-20
• 1.3.3 配合物用作抗凝血剂和抑菌剂20
• 1.4 氨基酸金属配合物的制备20-21
• 1.4.1 氨基酸金属配合物涵义20
• 1.4.2 单一氨基酸金属螯合物的制备方法20-21
• 1.4.2.1 水单溶剂体系合成法20-21
• 1.4.2.2 干混微波固相合成法21
• 1.4.3 复合氨基酸金属螯合物的制备方法21
• 1.5 烷基化反应21-24
• 1.5.1 烷基化反应概论21
• 1.5.2 C-烷基化反应21-23
• 1.5.2.1 C-烷基化试剂22-23
• 1.5.3 N-烷基化反应23-24
• 1.6 5-氨基5羧基戊基三甲铵的显色反应24-25
• 1.6.1 水合茚三酮显色反应24-25
• 1.6.2 碘化铋钾(dragendoff)显色反应25
• 1.7 课题研究目的、创新点及内容25-28
• 1.7.1 本课题的创新点26
• 1.7.2 本课题研究的具体内容26-28
• 2 2,6-二氨基己酸镍的合成工艺及优化28-44
• 2.1 实验原料28-29
• 2.2 主要仪器和设备29-30
• 2.2.1 主要仪器29
• 2.2.2 主要设备29-30
• 2.3 实验过程30-33
• 2.3.1 镁离子作中心配位金属30
• 2.3.2 钙离子作中心配位金属30-31
• 2.3.3 铜离子作中心配位金属31-32
• 2.3.4 锌离子作中心配位金属32
• 2.3.5 镍离子作中心配位金属32-33
• 2.3.6 络合金属配位剂的确定33
• 2.4 2,6-二氨基己酸镍配合物合成工艺的优化33-36
• 2.4.1 最适反应pH的筛选33-34
• 2.4.2 最适反应温度的筛选34-35
• 2.4.3 最适反应时间的筛选35
• 2.4.4 最适反应投料比的筛选35
• 2.4.5 搅拌速率实验35-36
• 2.5 赖氨酸铜的分离36
• 2.6 2,6-二氨基己酸与镍离子配合比的测定36
• 2.6.1 EDTA标准溶液的配制36
• 2.6.2 2,6-二氨基己酸与镍离子配合比的测定36
• 2.7 结果与讨论36-40
• 2.7.1 最适反应温度的筛选结果36-37
• 2.7.2 最适反应时间的筛选结果37
• 2.7.3 最适反应pH的筛选结果37-38
• 2.7.4 最适反应投料比的筛选结果38-39
• 2.7.5 搅拌速率对反应的影响结果39
• 2.7.6 螯合物中铜与赖氨酸的螯合比39-40
• 2.8 物料衡算40
• 2.9 2,6-二氨基己酸镍络合物的理化性质40
• 2.10 2,6-二氨基己酸镍七水合物保湿情况研究40-41
• 2.11 2,6-二氨基己酸镍七水合物抑菌情况研究41-42
• 2.12 本章小结42-44
• 3 5-氨基5羧基戊基三甲铵的制备工艺44-60
• 3.1 实验材料与设备44-45
• 3.1.1 主要原料44-45
• 3.1.2 实验设备45
• 3.2 5-氨基5羧基戊基三甲铵镍的制备45-50
• 3.2.1 硫酸二甲酯做甲基化试剂46-47
• 3.2.1.1 有机相的选择46
• 3.2.1.2 反应系pH实验46-47
• 3.2.1.3 反应温度实验47
• 3.2.1.4 反应时间实验47
• 3.2.1.5 相转移催化剂实验47
• 3.2.1.6 投料比实验47
• 3.2.2 碳酸二甲酯做甲基化试剂47-49
• 3.2.2.1 反应器的选择48
• 3.2.2.2 有机相的选择48
• 3.2.2.3 碱性催化剂碳酸钾用量的选择48
• 3.2.2.4 反应温度的选择48-49
• 3.2.2.5 反应时间的选择49
• 3.2.2.6 投料比实验49
• 3.2.2.7 搅拌速率的选择49
• 3.2.3 碳酸二甲酯作甲基化试剂的响应面优化实验49-50
• 3.3 5-氨基5羧基戊基三甲铵的制备50-51
• 3.4 结果与讨论51-59
• 3.4.1 不同有机相对反应收率的影响51
• 3.4.2 催化剂用量对反应收率的影响51-52
• 3.4.3 温度对反应收率的影响52-53
• 3.4.4 时间对反应收率的影响53
• 3.4.5 相转移催化剂对反应收率的影响53
• 3.4.6 投料比对反应收率的影响53-54
• 3.4.7 搅拌速率54
• 3.4.8 碳酸二甲酯作甲基化实验的响应面优化实验结果54-58
• 3.4.9 反应器的选择58-59
• 3.5 物料衡算59
• 3.6 本章小结59-60
• 4 甲基化产物的分离纯化60-74
• 4.1 实验材料与设备60-61
• 4.1.1 实验材料60
• 4.1.2 实验设备60-61
• 4.2 732型阳离子交换树脂分离提纯甲基化产物61-62
• 4.2.1 732型离子交换法的工作原理61-62
• 4.3 反应液的前处理62
• 4.4 732型阳离子树脂预处理转型再生62
• 4.5 树脂使用条件和用量的探索62-65
• 4.5.1 主要操作63
• 4.5.2 单因素实验63-65
• 4.5.2.1 树脂的量的影响63
• 4.5.2.2 上样液的pH对吸附量的影响63-64
• 4.5.2.3 样品吸附时间对吸附量的影响64
• 4.5.2.4 洗脱液氯化钠浓度对洗脱程度影响64-65
• 4.5.3 静态吸附法实验结果65
• 4.6 732型阳离子离子交换树脂法分离纯化终产物65-67
• 4.6.1 阳离子树脂的预处理65-66
• 4.6.2 反应液上柱前的预处理66
• 4.6.3 阳离子交换树脂实验操作66
• 4.6.4 离子交换色谱实验结果分析66-67
• 4.7 硅胶柱层析分离提纯甲基化产物67-68
• 4.7.1 硅胶柱层析原理67
• 4.7.2 硅胶柱层析展开剂的选择67
• 4.7.3 硅胶柱层析操作方式67-68
• 4.7.4 实验结论68
• 4.8 产物的鉴定68-72
• 4.8.1 硅胶薄层色谱法68-70
• 4.8.1.1 展开剂的选择68-69
• 4.8.1.2 实验操作69-70
• 4.8.2 高效液相和液质连用法70
• 4.8.3 熔点测定法70-71
• 4.8.4 分离纯化后熔点测定结果71
• 4.8.5 红外光谱测定法71
• 4.8.6 熔点测定结果71
• 4.8.7 红外光谱测定法结果71-72
• 4.9 5-氨基5羧基戊基三甲铵的理化性质72
• 4.10 本章小结72-74
• 结论74-76
• 创新点76-78
• 展望78-80
• 参考文献80-84
• 附录84-86
• 致谢86-88
• 攻读硕士学位期间发表的学术论文目录88-89

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