埃他卡林对肺循环微动脉的扩张作用及其药理学特征

发布时间：2017-07-04 20:19

  本文关键词：埃他卡林对肺循环微动脉的扩张作用及其药理学特征

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【摘要】：肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension,PAH)是一种严重的进行性疾病,对人类的生命健康存在极大的威胁。PAH的主要表现为肺阻力血管收缩、肺血管的重构、肺血管平滑肌增殖、管壁增厚、管腔狭窄闭塞从而使得肺动脉压升高,最终导致右心衰竭。据调查显示,40岁以上人群PAH总患病率超过8%,这意味着全国有将近2500多万人患有PAH疾病[1]。PAH极难治愈,且死亡率极高,中位生存年限仅为2.8年,每年就有将近100万人死于PAH,随着发病率的逐年上升,预计PAH的死亡率将在5年后跃居第三位[2,3]。PAH发病过程长、持续发作并逐渐加重,随着病情发展,症状将不断恶化,PAH不仅严重影响患者的生存质量,还会使家庭乃至整个社会的经济压力骤然增加。目前为止仍未找到治疗PAH的特效药物,该病预后效果也不甚理想,临床上治疗PAH主要通过调节患者的肺动脉舒缩功能障碍以缓解症状[5,6]。因此寻找有效的针对新靶点治疗PAH的药物至关重要。研究发现,ATP敏感性钾通道(ATP-sensitive potassium channel,KATP)是调节阻力血管舒张和收缩功能的重要靶标之一[7],PAH的形成与KATP通道功能的下降有关[8];本中心全新研究开发的SUR2B/Kir6.1亚型KATP通道开放剂埃他卡林(Iptakalim,Ipt)能够在不影响体循环的情况下,选择性降低肺动脉高压。Ipt可显著抑制长期低氧所致的肺动脉高压,可防治野百合碱诱发的大鼠肺动脉高压及右心衰竭,也可显著拮抗由内皮素1(Endothelin-1,ET-1)诱发的肺动脉压升高,舒张ET-1收缩的大鼠肺血管[9]。研究结果表明Ipt是极富前景的PAH治疗药物。但目前对于Ipt扩张肺循环微动脉的作用特征、分子机制以及Ipt与临床常用PAH治疗药物联合应用的作用效果尚不清楚。为了阐明埃他卡林扩张肺循环微动脉的作用及其药理学特征,本文主要通过DMT120CP微血管压力-直径监测灌流技术研究Ipt扩张Wistar大鼠肺微动脉的作用特征、可能的分子机制以及与五类PAH治疗药物联用对肺循环微动脉的扩张作用特征。为临床治疗PAH奠定理论基础。第一部分埃他卡林对肺循环微动脉的扩张作用目的:本室前期研究表明,Ipt对肠系膜微动脉的扩张作用具有管径选择性和压力选择性,随着血管管径大小增加,血管灌注压力下降,ipt对体循环微动脉的扩张作用呈现逐渐减弱甚至消失的趋势。本文第一部分将ipt扩张肺循环微动脉的作用与其扩张体循环微动脉作用进行对比,旨在了解ipt扩张肺微动脉的作用特征,为ipt在pah的临床应用提供理论依据。方法:选取对肺循环阻力影响大的肺阻力血管作为研究对象(血管取自成年wistar雄性大鼠(180-220g)),运用dmt120cp微血管压力直径监测灌流技术,采用不同灌注压造成肺阻力血管灌流模型,研究正常生理灌注压和肺动脉高压状态下ipt的扩血管作用特征、ipt对不同管径肺微动脉的扩张作用特征、以及不同灌注压下ipt对缺氧肺微动脉的扩张情况。结果:ipt扩张肺循环微动脉的作用弱于扩张体循环微动脉的作用;ipt对不同灌注压的肺微动脉具有选择性扩张作用,随着灌注压下降,ipt扩张肺微动脉作用随之减弱,在正常生理灌注压下,ipt基本不呈现扩张作用;对于不同管径的肺微动脉,ipt的扩张作用没有显著性差异;ipt在常氧和低氧状态下对肺血管的扩张作用均有压力选择性,在正常灌注压下,ipt扩张缺氧状态肺微动脉的作用与常氧状态的肺微动脉相比显著增强。在高压条件下,ipt对缺氧和常氧的肺微动脉扩张作用不存在显著性差异。结论:ipt治疗pah的临床剂量要高于高血压7-10倍;ipt可以选择性扩张高压状态肺微动脉而不扩张正常压力肺微动脉;ipt对不同管径肺微动脉不存在选择性的扩张作用,可全面降低肺阻力血管压力;ipt能改善正常压力条件下缺氧肺微动脉的收缩。第二部分埃他卡林扩张肺循环微动脉的分子机制目的:ipt是本室自行设计合成的新型katp通道sur2b/kir6.1亚型开放剂,它可以选择性扩张肺循环微动脉,但其扩张肺微动脉的分子机制尚不清楚。有文献报道,对肺血管张力调节起重要作用的内皮依赖性舒张因子有三种:no、pgi2、edhf[10]。埃他卡林内皮依赖性扩张肺微动脉的作用是否与上述三种血管舒张因子有关不得而知,本文第二部分主要研究ipt扩张肺微动脉可能的分子机制,为ipt临床治疗pah提供实验依据。方法:选取180-220μm的肺微动脉,以40mmhg压力灌注肺微动脉,分别用gli、indo、l-name、ctx、apamin预处理30min以及去除血管内皮细胞,运用dmt120cp微血管压力直径监测灌流技术观察各种阻断剂和肺微动脉内皮细胞对ipt扩张肺微动脉作用的影响。结果:ipt扩张肺微动脉的作用能分别被gli、indo、l-name、ctx+apamin部分阻断;ipt对内皮损伤后的肺微动脉基本不呈现扩张作用;indo、l-name、CTX、Apamin联合应用能完全阻断Ipt扩张肺微动脉作用,阻断效果与内皮损伤肺动脉的效果一致。结论:Ipt扩张肺微动脉作用与KATP通道有关,其扩张作用具有完全的内皮依赖性,主要通过NO、PGI2、EDHF三个途径完成。第三部分埃他卡林与五类PAH药物联用对肺循环微动脉的扩张作用目的:PAH病情严重,治疗效果不佳且预后不良。迄今为止,国内外出现了许多靶向治疗PAH内皮损伤的药物,例如西地那非和波生坦等[11]。研究发现,PAH单一药物疗法能改善血流动力学指标,提高患者运动能力,短期内的死亡率下降40%左右。然而单一药物疗法的长期生存率仍然非常低,每年PAH的死亡率约为15%[2,12,13]。因此联合治疗成为学者们关注的重点。方法:临床上治疗PAH的主要策略是使用扩血管药物,常用于扩血管药物主要有五大类。本部分运用DMT120CP微血管压力直径监测灌流技术研究波生坦、西地那非、曲前列尼尔、地尔硫卓、哌唑嗪这五类临床治疗PAH代表药的扩张肺微动脉作用特征,并将其与新型KATP通道开放剂Ipt联用,观察药物联用扩张肺微动脉的作用特征。结果:哌唑嗪、西地那非、曲前列尼尔、波生坦、地尔硫卓五类PAH药物在一定浓度范围内均能扩张大鼠肺微动脉,且呈现一定的浓度依赖性。埃他卡林和哌唑嗪联用与两药单独应用相比,对肺微动脉的扩张作用没有明显改善。埃他卡林与西地那非联用,在肺动脉高压状态下,西地那非能降低埃他卡林扩张肺微动脉的EC50值。埃他卡林与曲前列尼尔联用发现,曲前列尼尔在低浓度范围内能增强埃他卡林的扩血管作用,降低其EC50值。埃他卡林与波生坦联用发现,波生坦能增强埃他卡林扩张肺微动脉作用,提高其对肺微动脉的舒张率,降低EC50值。埃他卡林与地尔硫卓联用发现,埃他卡林能增强地尔硫卓的扩血管作用。结论:埃他卡林分别与西地那非、曲前列尼尔、波生坦和地尔硫卓联用具有协同效应,联合用药可降低用药剂量,增强药效。
【关键词】：肺动脉高压 埃他卡林 肺微动脉 ATP敏感性钾通道 血管舒张
【学位授予单位】：中国人民解放军军事医学科学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R96
【目录】：

• 缩略词表5-7
• 中文摘要7-10
• Abstract10-14
• 前言14-17
• 第一部分 埃他卡林对肺循环微动脉的扩张作用17-31
• 前言17-18
• 材料与方法18-22
• 1. 实验材料18
• 2. 实验方法18-22
• 实验结果22-28
• 1. 埃他卡林对肺循环和体循环微动脉扩张作用的比较22-23
• 2. 埃他卡林扩张肺微动脉与其血管压力之间的关系23-24
• 3. 埃他卡林扩张肺微动脉与其管径大小之间的关系24-25
• 4. 埃他卡林在缺氧条件下对肺微动脉的扩张作用25-28
• 结语28-29
• 讨论29-31
• 第二部分 埃他卡林扩张肺循环微动脉的分子机制31-43
• 前言31-32
• 材料与方法32-35
• 1. 实验材料32
• 2. 实验方法32-35
• 实验结果35-40
• 1. 埃他卡林扩张肺微动脉作用的内皮依赖性特征35
• 2. 格列本脲对埃他卡林扩张肺微动脉作用的影响35-36
• 3. 吲哚美辛对埃他卡林扩张肺微动脉作用的影响36-37
• 4. L-NAME对埃他卡林扩张肺微动脉作用的影响37-38
• 5. CTX和Apamin对埃他卡林扩张肺微动脉作用的影响38
• 6. 埃他卡林扩张肺微动脉作用的内皮细胞机制38-40
• 结语40-41
• 讨论41-43
• 第三部分 埃他卡林与五类肺动脉高压药物联用对肺循环微动脉的扩张作用43-62
• 前言43-44
• 材料与方法44-46
• 1. 实验材料44
• 2. 实验方法44-46
• 实验结果46-59
• 1. 埃他卡林与哌唑嗪联用扩张肺微动脉的作用46-47
• 2. 埃他卡林与西地那非联用扩张肺微动脉的作用47-48
• 3. 埃他卡林与曲前列尼尔联用扩张肺微动脉的作用48-49
• 4. 埃他卡林与波生坦联用扩张肺微动脉的作用49-54
• 5. 埃他卡林与地尔硫卓联用扩张肺微动脉的作用54-59
• 结语59-60
• 讨论60-62
• 全文总结62-64
• 参考文献64-71
• 个人简历71-72
• 致谢72

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