二茂铁杂环类衍生物的合成，生物活性及电化学分析

发布时间：2017-07-19 15:12

  本文关键词：二茂铁杂环类衍生物的合成，生物活性及电化学分析

  更多相关文章： 分子对接 二茂铁 杂环衍生物 合成 电化学 抗肿瘤活性

【摘要】：本文利用Discovery Studio 3.1系统,选取enzyme aromatase (AR, CYP19)(乳腺癌)及mutated EGFR kinase domain (L858R), EGFR kinase domain T790M mutation (非小细胞肺癌)作为蛋白受体对二茂铁杂环类衍生物进行计算机模拟和分子对接,结果初步均显示出二茂铁杂环衍生物与受体蛋白的结合能力要好于二茂铁本身。本文以二茂铁羧酸和7种含氮杂环化合物为原料,合成了18种二茂铁杂环类衍生物；且在反应中选用EDCl, HOBt或DMAP为缩合剂,二氯甲烷为溶剂的体系,室温条件下反应24小时合成效果最好；所有目标化合物的结构经IR、MS、1H NMR、13C NMR和HR-MS等表征；同时,通过3-(4,5-二甲基噻-2)-2,5-二苯基四氮唑溴盐(MTT)方法,初步测试了新化合物的抗乳腺癌及非小细胞肺癌活性,实验过程中均以二茂铁作为阳性对照物.化合物Fc1, Fc3, Fc9-Fc12, Fc14和Fc17通过MTT法测试其抑制乳腺癌(MCF-7细胞)的活性。结果显示：化合物Fc3,Fc11, Fc12口Fc17显示出一定的抑制活性,其IC50值分别为39.2,44.2,48.3,和24.2μmol·L-1。在这8个被测试其抑制乳腺癌(MCF-7细胞)活性的化合物中,结果显示：含有吡啶环且成酯的二茂铁杂环化合物,其抑制乳腺癌的活性要强于那些不含有吡啶环且成酰胺的二茂铁杂环化合物。在分子模拟中,将化合物Fc1-Fc18作为配体与芳香化酶受体(AR, CYP19)的活性位点进行对接,同时希望能解释为什么化合物Fc17有最好的抑制乳腺癌(MCF-7细胞)的活性,结果显示：在对接中观察到化合物Fc17与受体结合度最好,其分别与受体的氨基酸残基Thr310和Ser314对接形成了两个氢键.化合物Fc1,Fc4-5,Fc8-9,Fc11-12,Fc14及Fc16-17通过MTT法测试其抑制非小细胞肺癌(H1299细胞)的活性。结果显示：化合物Fc14显示出一定的抑制活性,其IC50值为78.3μmol·L-1;并且对于同一取代杂环的化合物而言,Linkage中的C链越长其抑制H1299细胞的效果越强。在分子模拟中,将化合物Fc1-Fc18作为配体与表皮生长因子受体的活性位点进行对接,同时希望能解释为什么化合物Fc14有最好的抑制非小细胞肺癌(H1299细胞)的活性。结果显示：在对接中观察到化合物Fc14与受体结合度最好,其与受体对接形成了一个π-π键,并且产生范德华力和与氨基酸残基2EB3形成了一个氢键。且用循环伏安法(CV法)研究二茂铁含氮杂环衍生物的氧化还原性质,结果说明：连接键中羰基的诱导效应和化合物本身的共轭效应共同影响化合物的氧化还原性,化合物Fc8显示出最强的氧化还原性,而化合物的氧化还原性与其抑制H1299细胞的肿瘤活性呈反比关系.
【关键词】：分子对接 二茂铁 杂环衍生物 合成 电化学 抗肿瘤活性
【学位授予单位】：上海应用技术学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914.5;O627.81
【目录】：

• 摘要5-6
• Abstract6-10
• 第1章 绪论10-17
• 1.1 二茂铁化合物10-13
• 1.1.1 二茂铁物理及化学性质10-11
• 1.1.2 二茂铁化合物在医学上的应用及进展11-12
• 1.1.3 其他12-13
• 1.2 乳腺癌及非小细胞肺癌的简介及分子模拟13-14
• 1.2.1 乳腺癌的简介及分子模拟13
• 1.2.2 非小细胞肺癌的简介及分子模拟13-14
• 1.3 氧化还原性与抗肿瘤活性关系的研究进展14-15
• 1.4 杂环化合物的简介15
• 1.5 本论文研究的内容及目的15-17
• 第2章 计算机辅助设计与分子对接17-24
• 2.1 前言17
• 2.2 乳腺癌的计算机模拟17-20
• 2.2.1 乳腺癌的计算机模拟打分分析17-18
• 2.2.2 分子对接结果与分析18-20
• 2.3 非小细胞肺癌的计算机模拟20-23
• 2.3.1 非小细胞肺癌的计算机模拟打分分析20-21
• 2.3.2 分子对接结果与讨论21-23
• 2.4 小结23-24
• 第3章 实验部分24-31
• 3.1 实验仪器和实验药品24
• 3.2 目标化合物及合成路线的确定24-25
• 3.3 实验步骤、结果及数据25-29
• 3.3.1 中间体2a的合成25
• 3.3.2 中间体3a,4a的合成25-26
• 3.3.3 目标化合物的合成和表征26-29
• 3.4 实验结果与讨论29-30
• 3.5 小结30-31
• 第4章 目标化合物的电化学性质31-34
• 4.1 目标化合物的电化学测试31
• 4.1.1 仪器和试剂31
• 4.1.2 实验方法31
• 4.2 结果和讨论31-32
• 4.3 本章小结32-34
• 第5章 目标化合物初步的生物活性测定34-38
• 5.1 实验仪器和材料34
• 5.2 实验方法34-35
• 5.3 实验结果与讨论35-37
• 5.3.1 MCF-7细胞的测试结果与讨论35-36
• 5.3.2 H1299细胞的测试结果与讨论36-37
• 5.4 抗肿瘤活性测试结论37-38
• 第6章 结论与展望38-40
• 参考文献40-43
• 致谢43-44
• 攻读硕士期间的科研成果44-45
• 附录A45-73

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