富马酸卢帕他定的合成及杂质研究

发布时间：2017-04-11 19:02

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【摘要】：富马酸卢帕他定(Rupatadine fumarate)是西班牙Uriach公司研制的新型抗过敏药,具有抗组胺和抗血小板活化因子(PAF)双重作用,也是目前唯一具有此两项药理作用的抗过敏药,相对目前临床上单一药理作用的抗过敏药更具优势,有望成为治疗过敏性疾病的一线药物,市场潜力巨大。本论文在系统分析现有文献的基础上,以5-甲基烟酸为起始物料,经过酯化、还原、氯化得到5-甲基-3-氯甲基吡啶,然后与地氯雷他定进行N-烷基化反应制得卢帕他定,最后与富马酸成盐得到目标产物。并对路线中的各单元反应进行系统的条件优化,最终获得一条原料价廉易得、反应条件温和、操作简便、产物纯度好、总收率高的合成路线,适于工业化生产。目标产物经红外光谱、核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、质谱等方法进行确证结构。杂质的多少和含量对新药产品的开发与生产影响显著,为了稳定工艺、保障产品品质,我们对富马酸卢帕他定的杂质进行了较为系统、全面的研究。首先,采用LC-MS对粗品中的杂质进行测定,确定其分子量,结合工艺路线,分析他们可能的化学结构,并对其中的2个未知杂质进行分离纯化和结构确证,并采用HPLC法对制备的杂质与粗品中的杂质进行了定位归属,为质量研究提供依据。进一步分析这些杂质生成的原因和条件,通过实验改进工艺条件,避免上述杂质的大量生成,有效地保证了终产品中杂质的含量不高于0.1%。
【关键词】：富马酸卢帕他定 合成 杂质分析 液质联用
【学位授予单位】：浙江大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914
【目录】：

• 致谢4-5
• 摘要5-6
• Abstract6-8
• 缩写表8-10
• 1 三环类H_1受体拮抗剂的研究进展(综述)10-26
• 1.1 过敏与组胺H_1受体拮抗剂10-13
• 1.2 三环类H_1受体拮抗剂的研究进展13-15
• 1.3 三环类药物关键中间体三环酮的合成进展15-25
• 1.4 小结25-26
• 2 富马酸卢帕他定的合成研究26-51
• 2.1 富马酸卢帕他定合成路线的选择29-35
• 2.2 富马酸卢帕他定的合成工艺研究35-46
• 2.3 实验部分46-51
• 3 富马酸卢帕他定的杂质研究51-69
• 3.1 主要杂质的分析52-63
• 3.2 杂质的控制研究63-69
• 4 结论69-70
• 参考文献70-77
• 个人简历77-78
• 附图78-81

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