促海马区成体神经发生药物的设计及合成

发布时间：2017-05-18 10:19

  本文关键词：促海马区成体神经发生药物的设计及合成，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：阿尔兹海默病发病机制尚未阐明,目前临床上使用的药物均只能针对相应症状,不能逆转病情的发展进程,故采用新的治疗策略对阿尔兹海默病进行防治成为必然。海马区与阿尔兹海默病的发生、发展密切相关,该区域存在成体神经发生现象,在某种意义上实现了大脑的可塑性,有望为阿尔兹海默病等神经退行性疾病的治疗开拓新的领域。目前,成体神经发生的研究已经取得了一定的成就,多个化合物被证明具有促海马区成体神经发生的作用,但是,其中许多化合物明显不满足神经类药物穿透血脑屏障(blood-brain barrier,BBB)的结构性质要求,生物利用度低,对后续的研究将是一个巨大的挑战。本文中的研究从促进海马区成体神经发生的角度,提出了阿尔兹海默病的新的治疗方向,探究了二苯乙烯类化合物在促海马区成体神经发生上的构效关系。本文中的研究主要包含以下几个方面:1.探究苯环上取代基的影响:制备取代基种类、数目、取代位置不同的二苯乙烯类化合物。2.探究连接两个苯环的双键的影响:将C-C双键换为叁键,制备含有不同取代基的一系列二苯乙炔类化合物;将C-C双键换为可旋转的单键,制备二苯乙烷类化合物。3.探究连接两个苯环的碳链长度的影响:在二苯乙炔类化合物的连接碳链中插入氧原子,制备二苯乙炔类化合物的衍生物;在二苯乙烯类化合物的连接碳链中插入羰基,制备二苯乙烯类化合物的衍生物,即查耳酮类化合物;将制备所得的查耳酮类化合物进行关环,制备二氢异黄酮类化合物。4.探究杂环的影响:将二苯乙烯中的苯环替换为含杂原子的芳环。该论文通过设计合成一系列二苯乙烯类化合物及其类似物,阐明了促成体神经发生药物的构效关系。
【关键词】：阿尔兹海默病 神经发生 海马区齿状回 二苯乙烯
【学位授予单位】：北京理工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R91;R914.5
【目录】：

• 摘要5-6
• Abstract6-10
• 第1章 前言10-41
• 1.1 阿尔兹海默病防治药物简介10-22
• 1.1.1 预防药物10-13
• 1.1.2 修复线粒体损伤的药物13-14
• 1.1.3 调节黄体生成素表达的药物14-15
• 1.1.4 以tau蛋白为靶点的药物15-17
• 1.1.5 阻止Aβ 蛋白累积与聚集的药物17-20
• 1.1.6 针对症状的治疗药物20-22
• 1.2 阿尔兹海默病与海马区成体神经发生22-25
• 1.2.1 成体神经发生简介22-24
• 1.2.2 海马区成体神经发生与阿尔兹海默病的关系24-25
• 1.3 促进海马区成体神经发生的药物研究进展25-40
• 1.3.1 应用于其他疾病的临床药物26-29
• 1.3.2 具有促成体神经发生作用的天然化合物29-36
• 1.3.3 具有促成体神经发生作用的合成化合物36-40
• 1.4 本章小结40-41
• 第2章 本课题的研究意义与选题设计41-43
• 2.1 研究意义41
• 2.2 选题设计41-43
• 第3章 促成体神经发生化合物的制备43-57
• 3.1 实验仪器及实验试剂43-46
• 3.2 实验分析及化合物结构鉴定46-47
• 3.2.1 实验分析46-47
• 3.2.2 化合物结构鉴定47
• 3.3 合成路线设计47-57
• 3.3.1 Heck偶联反应48
• 3.3.2 由脱乙酰或脱甲基反应制得羟基取代的反式二苯乙烯类48-49
• 3.3.3 由脱乙酰反应制得羟基取代的反式二苯乙烯类49
• 3.3.4 由还原反应制得氨基取代的二苯乙烯类49-50
• 3.3.5 由酸酐制得酰胺的衍生物50-51
• 3.3.6 由酰氯制得酰胺的衍生物51
• 3.3.7 由羧酸制得酰胺的衍生物51
• 3.3.8 由甲基化反应制得酰胺衍生物51-52
• 3.3.9 Witting反应和Heck反应联合应用52
• 3.3.10 由胡椒醛制得乙酰氨基取代的二苯乙烯类化合物52-53
• 3.3.11 由碘代硝基苯制得乙酰氨基取代的二苯乙烯类化合物53
• 3.3.12 Sonogashira偶联反应53-54
• 3.3.13 Sonogashira反应和酰化反应联合应用54
• 3.3.14 二苯乙烷类化合物的制备54
• 3.3.15 连接碳链中插入氧原子的二苯乙炔类化合物54-55
• 3.3.16 连接碳链中插入羰基的二苯乙烯类化合物（查耳酮）55
• 3.3.17 二氢异黄酮类化合物55
• 3.3.18 将苯环替换为芳香类杂环的化合物55-57
• 第4章 化合物的毒性筛选与活性测试57-60
• 4.1 化合物毒性筛选57
• 4.2 化合物活性测试57-60
• 4.2.1 实验动物58
• 4.2.2 实验试剂及耗材58
• 4.2.3 实验分组和给药方式58
• 4.2.4 鼠脑取材58-59
• 4.2.5 Brd U免疫染色方法59-60
• 第5章 结果与总结60-72
• 5.1 细胞毒性实验结果60-61
• 5.2 活性测试结果61-64
• 5.3 结果与讨论64-67
• 5.3.1 细胞毒性分析64-65
• 5.3.2 活性分析65-67
• 5.4 总结67-72
• 5.4.1 在细胞毒性方面的构效关系67-69
• 5.4.2 在促神经发生活性方面的构效关系69-72
• 第6章 实验部分72-99
• 6.1 二苯乙烯类化合物的制备72-89
• 6.2 二苯乙炔及其衍生物的制备89-93
• 6.3 二苯乙烷类化合物的制备93-94
• 6.4 酮类化合物的制备94-97
• 6.5 杂环化合物的制备97-99
• 参考文献99-110
• 攻读学位期间发表论文与研究成果清单110-111
• 致谢111-112
• 附录112-225

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