凝血因子Xa抑制剂利伐沙班的合成

发布时间：2017-05-18 15:01

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【摘要】：静脉血栓栓塞是当今社会的一个重要的公共健康问题,由于具有很高的发病率和死亡率,与中风和缺血性心脏病并称全球致死率和致残率最高的三大疾病,而患病后出现的长期的并发症,则给卫生保健系统带来了沉重的社会经济负担。利伐沙班是全球第一个可供口服的Xa因子直接抑制剂,主要用于膝或髋关节置换术后静脉血栓栓塞的预防。因具有生物利用度高,药效持久,每天只需服药一次,且治疗窗宽,无需进行常规凝血功能的监测和剂量调整等优点,是目前最具发展前景的抗静脉血栓栓塞药物之一。在分析利伐沙班合成文献的基础上,我们根据其五元嗯唑烷酮环构建方法的不同设计和探索了两条合成路线。路线一：以乙醇胺和氯乙酸乙酯为起始原料,经环合,Goldberg藕联,还原,氨基保护,环合,亲核取代,肼解,酰化,得到利伐沙班。该路线经八步制备得到利伐沙班,在五元环环合过程用氢化钠和氯化锂代替传统方法中价格较高的有机锂试剂,操作简便,条件温和可控。路线二：以乙醇胺和氯乙酸乙酯为起始原料,经环合,Goldberg藕联,溴代,Goldberg藕联,肼解,酰化,得到利伐沙班。该路线经两步Goldberg藕联反应,六步制备得到利伐沙班,操作简便,合成步骤少,条件温和可控。两条合成路线中所有产物的1H-NMR、13C-NMR数据和终产物的旋光度数据与文献一致。
【关键词】：抗凝血 Xa因子抑制剂 利伐沙班 合成
【学位授予单位】：重庆医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914.5
【目录】：

• 英汉缩略语名词对照6-7
• 中文摘要7-9
• 英文摘要9-11
• 前言11-16
• 1 传统的抗静脉血栓栓塞药物11-12
• 1.1 肝素类药物12
• 1.2 维生素K拮抗剂12
• 2 新一代抗静脉血栓栓塞药物12-16
• 2.1 凝血酶直接抑制剂13-14
• 2.2 Xa因子直接抑制剂14-15
• 2.3 利伐沙班——第一个可口服的Xa因子直接抑制剂15-16
• 第一章 合成路线设计16-21
• 1 研究进展16-18
• 1.1 中间体经氨基保护后构建五元环16
• 1.2 中间体经手性环氧丙烷开环衍生物构建五元环16-17
• 1.3 中间体通过异氰酸酯构建五元环17-18
• 2 合成路线设计18-21
• 2.1 经中间体4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮合成路线设计18-19
• 2.2 分段合成路线设计19-21
• 第二章 结果与讨论21-30
• 1 合成路线一21-27
• 1.1 3-吗啉酮(2)的合成21-22
• 1.2 4-(4-硝基苯基)-3-吗啉酮(3)的合成22-23
• 1.3 4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮(4)的合成23
• 1.4 4-(3-氧代吗啉基)苯基氨基氨基甲酸酸苄酯(5)的合成23
• 1.5 (R)-4-(4-(5-氯甲基-2-氧代VA唑烷酮-3-基)苯基)-3-吗啉酮(6)的合成23-25
• 1.6 (S)-2-(2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉基)苯基)VA唑烷-5-基甲基)异吲哚-1,3-二酮(7)的合成25-26
• 1.7 (S)-4-(4-(5-氨甲基-2-氧代VA唑烷-3-基)苯基)-3-吗啉酮(8)的合成26
• 1.8 利伐沙班(1)的合成26-27
• 2 合成路线二27-30
• 2.1 4-苯基-3-吗啉酮(9)的合成27-28
• 2.2 4-(4-澳苯基-3-吗啉酮(10)的合成28
• 2.3 (R)-5-氯甲基-2-VA唑烷酮(11)的合成28-29
• 2.4 (R)-2-((2-氧代VA唑烷-5-基)甲基)异吲哚-1,3-二酮(12)的合成29
• 2.5 化合物7的合成29
• 2.6 利伐沙班(1)的合成29-30
• 全文总结30-31
• 第三章 利伐沙班的合成31-41
• 1 试剂与仪器31-33
• 1.1 试剂31-32
• 1.2 仪器32-33
• 2 实验部分33-41
• 2.1 利伐沙班合成路线一33-38
• 2.2 利伐沙班合成路线二38-41
• 参考文献41-46
• 附图46-60
• 文献综述60-72
• 参考文献69-72
• 致谢72-73
• 攻读硕士学位期间发表的论文73

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3 王春s，

本文编号：376342