美罗列汀的合成研究

发布时间：2017-06-01 03:00

  本文关键词：美罗列汀的合成研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：近年来,随着人们生活方式的改变和生活质量的提高,糖尿病的发病率逐年提高,对治疗糖尿病药物的研究也随之深入。二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制剂对于治疗Ⅱ型糖尿病有较好的效果,美罗列汀是一种处于临床研究阶段的DPP-4抑制剂,临床数据显示对于糖尿病的治疗有较好的安全性和有效性。本论文主要针对美罗列汀的合成工艺过程进行研究,文献报道的合成路线或者使用较长的步骤或者使用昂贵试剂,本研究考虑到工业化的可行性,最终以(±)-2-氮杂双环[2,2,1]庚-5-烯-3-酮(2)为起始原料,经过氨基保护、还原、与1,2,4-三唑缩合、脱保护等七步反应,得到顺式-3-[(1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]环戊胺(8)后以N-对甲苯磺酰基-D-苯甘氨酸为拆分剂进行拆分,与(2S,4S)-1-(2-氯乙酰基)-4-氟吡咯烷-2-甲腈(11)缩合得到终产物美罗列汀。在研究过程中对每步反应的条件进行优化,考察了溶剂、反应温度、物料比等条件的影响,重点对拆分方法和拆分剂选择进行研究。经过改进后的工艺路线,合成方法简便,易操作,反应条件温和,原料价廉易得,总收率达到13%,相比文献收率提高。目标产物经过红外光谱、核磁共振1H-NMR和13C-NMR图谱得以确认。
【关键词】：美罗列汀 DPP-4抑制剂 合成 拆分
【学位授予单位】：河北科技大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914.5
【目录】：

• 摘要4-5
• Abstract5-10
• 第1章 绪论10-18
• 1.1 糖尿病概述10
• 1.2 治疗糖尿病的药物10-13
• 1.2.1 胰岛素分泌促进剂10-11
• 1.2.2 胰岛素增敏剂11-12
• 1.2.3 胰岛素及其类似物12
• 1.2.4 α-葡萄糖苷酶抑制剂12
• 1.2.5 二肽基肽酶-4 抑制剂12-13
• 1.3 二肽基肽酶-4（DPP-4）的研究进展13-15
• 1.3.1 DPP-4 作用机理13-14
• 1.3.2 DPP-4 结构特点14
• 1.3.3 底物类似化合物14
• 1.3.4 腈基吡咯烷类化合物的研究进展14-15
• 1.3.5 DPP-4 抑制剂的安全性15
• 1.4 美罗列汀简介15-16
• 1.4.1 美罗列汀的理化性质15
• 1.4.2 美罗列汀的研究进展15-16
• 1.5 本课题研究的意义16
• 1.6 本章小结16-18
• 第2章 美罗列汀合成工艺路线的选择18-22
• 2.1 文献报道路线18-20
• 2.1.1 合成路线一18-19
• 2.1.2 合成路线二19-20
• 2.2 本课题采用的合成路线20-21
• 2.3 本章小结21-22
• 第3章 美罗列汀的合成工艺研究22-32
• 3.1 主要原料及仪器22-23
• 3.2 (±)2叔丁氧羰基2氮杂双环[2,2,1]庚5烯3酮 (3)的合成23-24
• 3.2.1 实验过程23-24
• 3.2.2 目标化合物的结构表征24
• 3.3 (±)3-叔丁氧羰基2氮杂双环[2,2,1]庚烷 3酮的合成24
• 3.3.1 实验过程24
• 3.3.2 目标化合物的结构表征24
• 3.4 顺式-[3-(羟甲基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯(5)的合成24-25
• 3.4.1 实验过程24-25
• 3.4.2 目标化合物的结构表征25
• 3.5 顺式3[(叔丁氧甲酰氨基)-环戊基]甲磺酰甲酯(6)的合成25-26
• 3.5.1 实验过程25-26
• 3.5.2 目标化合物的结构表征26
• 3.6 顺式3[(1H-1,2,4-三唑1基甲基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯(7)的合成26
• 3.6.1 实验过程26
• 3.6.2 目标化合物的结构表征26
• 3.7 顺式3 [(1H-1,2,4-三唑1基)甲基]环戊胺(8)的合成26-27
• 3.7.1 实验过程26-27
• 3.7.2 目标化合物的结构表征27
• 3.8 (1R,3S)3[(1H-1,2,4-三唑1基)甲基]环戊胺 [(-)-8] 的合成27-28
• 3.8.1 实验过程27-28
• 3.8.2 目标化合物的结构表征28
• 3.9 对甲苯磺酰-D-苯甘氨酸的合成28
• 3.9.1 实验过程28
• 3.10 (2S,4S)4氟2腈基吡咯对甲苯磺酸盐(10)的合成28-29
• 3.10.1 实验过程28-29
• 3.10.2 目标化合物的结构表征29
• 3.11 (2S,4S)1(2-氯乙酰基)4氟吡咯烷2甲腈(11)的合成29-30
• 3.11.1 实验过程29
• 3.11.2 目标化合物的结构表征29-30
• 3.12 美罗列汀的合成30
• 3.12.1 实验过程30
• 3.12.2 目标化合物的结构表征30
• 3.13 本章小结30-32
• 第4章 结果与讨论32-46
• 4.1 (±)2叔丁氧羰基2氮杂双环[2,2,1]庚5烯3酮(3)的合成结果与讨论32-33
• 4.1.1 溶剂的选择对反应的影响32
• 4.1.2 催化剂的量对反应的影响32-33
• 4.1.3 三乙胺的量对反应的影响33
• 4.2 (±)2-叔丁氧羰基2氮杂双环[2,2,1]庚烷 3酮的合成结果与讨论33-34
• 4.2.1 催化剂Pd/C的量对反应的影响33-34
• 4.2.2 催化剂的套用34
• 4.3 顺式-[3-(羟甲基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯的合成结果与讨论34-35
• 4.3.1 硼氢化钠的量对反应的影响34-35
• 4.3.2 反应温度对反应的影响35
• 4.4 顺式3[(叔丁氧甲酰氨基)-环戊基]甲磺酰甲酯(6)的合成结果与讨论35-36
• 4.4.1 物料配比对反应的影响35
• 4.4.2 反应温度对反应的影响35-36
• 4.5 顺式3[(1H-1,2,4-三唑1基甲基)环戊基]氨基甲酸叔丁酯(7)的合成结果与讨论36-37
• 4.5.1 碱的选择对反应的影响36-37
• 4.5.2 溶剂的选择对反应的影响37
• 4.5.3 反应温度对反应的影响37
• 4.6 顺式3[(1H-1,2,4-三唑1基)甲基]环戊胺(8)的合成结果与讨论37-39
• 4.6.1 反应条件的选择37-38
• 4.6.2 反应时间对收率的影响38
• 4.6.3 游离条件的考察38-39
• 4.7 (1R,3S)3[(1H-1,2,4-三唑1基)甲基]环戊胺 [(-)-8]的合成结果与讨论39-42
• 4.7.1 拆分剂的选择39-40
• 4.7.2 拆分溶剂比例的选择40
• 4.7.3 拆分剂的量对结果的影响40
• 4.7.4 析晶方式的选择40
• 4.7.5 解离条件的影响重结晶溶剂的选择40-41
• 4.7.6 重结晶溶剂的选择41-42
• 4.8 （2S,4S)4氟2腈基吡咯对甲苯磺酸盐(10)的合成结果与讨论42
• 4.9 (2S,4S)1(2-氯乙酰基)4氟吡咯烷2甲腈(11)的合成结果与讨论42-43
• 4.9.1 反应温度对反应的影响42
• 4.9.2 物料比对反应的影响42-43
• 4.10 美罗列汀(1)的合成结果与讨论43-44
• 4.10.1 溶剂的选择对反应的影响43
• 4.10.2 反应温度对反应时间的影响43
• 4.10.3 重结晶溶剂对收率的影响43-44
• 4.11 本章小结44-46
• 结论46-48
• 附录48-64
• 参考文献64-68
• 攻读硕士学位期间所发表的论文68-70
• 致谢70

【相似文献】

中国期刊全文数据库 前5条

1 缪澄寰;;磷霉素拆分剂 α—苯乙胺制备的点滴体会[J];浙江药学;1985年04期

2 张秀平;张潭;;拆分剂——(+)和(-)-TAPA的合成[J];医药工业;1983年01期

3 郭卫锋;应瑞芬;陈新良;舒理建;黄成军;;手性拆分剂D/L-二苯甲酰酒石酸的制备[J];中国医药工业杂志;2009年02期

4 吴桂荣，彭桂，热扎克;右旋麻黄碱作拆分剂的初步研究[J];新疆医学院学报;1994年01期

5 ;[J];;年期

中国重要报纸全文数据库 前1条

1 齐继成 提供;右旋-布洛芬的制备[N];医药经济报;2005年

中国硕士学位论文全文数据库 前2条

1 赵琳;美罗列汀的合成研究[D];河北科技大学;2015年

2 翟立海;两种D-型酸性氨基酸的制备研究[D];东南大学;2006年

  本文关键词：美罗列汀的合成研究，，由笔耕文化传播整理发布。

本文编号：411393