以蛋白酪氨酸激酶家族为靶点抗肺癌药物的筛

发布时间：2017-06-09 18:03

  本文关键词：以蛋白酪氨酸激酶家族为靶点抗肺癌药物的筛选、设计及活性研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：传统的药物发现和研发是一个周期长、耗资大且具有盲目性和偶然性的过程,随着计算机技术、生物信息学、分子生物学和分子药理学等学科的发展,计算机辅助药物设计技术逐渐崛起,成为现代药物研发过程中的一个重要工具。因此,我们运用计算机辅助药物设计技术中定量构效关系方法和分子对接技术对肺癌的三个靶向治疗的靶点EGFR-T790M、Met和Syk,以及它们的小分子抑制剂进行研究,为肺癌靶向药物的开发提供理论指导。运用三维定量构效关系方法对55个喹唑啉类EGFR-T790M抑制剂进行研究,建立了高效的Co MFA模型(Q2=0.651,R2=0.988),分析了影响EGFR-T790M抑制剂活性的结构特征,根据这些特征设计了一系列具有EGFR-T790M抑制活性的化合物,并对这些化合物的活性进行了预测。结合三维定量构效关系方法和分子对接技术,对58个Met激酶抑制剂进行研究,建立了高效的Co MSIA模型(Q2=0.709,R2=0.994),分析了影响Met激酶抑制剂活性的结构因素并探究了抑制剂与Met蛋白激酶之间相互作用的模式。根据44个具有Syk激酶抑制活性的抑制剂结构和活性,运用三维定量构效关系的方法,建立了高效的Co MSIA模型(Q2=0.648,R2=0.857),得出抑制剂结构和活性之间的关系,同时采用分子对接技术初步探究抑制剂与Syk激酶的结合模式,在此基础上筛选、设计出了新的具有潜在抑制活性的Syk激酶抑制剂。本论文运用定量构效关系方法建立了EGFR-T790M抑制剂的Co MFA模型、Met抑制剂的Co MSIA模型以及Syk抑制剂的Co MSIA模型,并通过内外部验证的方法证明了三个模型具有较高的可靠性和稳定性,为设计新型的EGFR-T790M、Met以及Syk靶向抗肺癌药物提供理论基础。同时,采用分子对接技术探究了Met激酶与其抑制剂的结合模式以及Syk激酶与其抑制剂的结合模式,为作用于Met和Syk靶点的肺癌靶向药物的筛选提供理论指导。
【关键词】：计算机辅助药物设计 肺癌 EGFR-T790M激酶抑制剂 Met激酶抑制剂 Syk激酶抑制剂
【学位授予单位】：青岛大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R91
【目录】：

• 摘要2-3
• Abstract3-4
• 中英文缩略词表4-7
• 引言7-9
• 第一章 喹唑啉类EGFR-T790M激酶抑制剂的定量构效关系与分子设计研究9-20
• 1.1 研究背景9-10
• 1.2 研究方法10-15
• 1.2.1 数据集10-14
• 1.2.2 分子结构的构建和分子叠合14-15
• 1.2.3 CoMFA模型的构建15
• 1.3 结果分析与讨论15-19
• 1.3.1 CoMFA模型的统计学结果15-16
• 1.3.2 CoMFA模型的验证结果16
• 1.3.3 CoMFA模型的等势图分析16-17
• 1.3.4 设计新的化合物17-19
• 1.4 小结19-20
• 第二章 Met激酶抑制剂的定量构效关系和分子对接研究20-32
• 2.1 研究背景20-21
• 2.2 研究方法21-27
• 2.2.1 数据集21-25
• 2.2.2 分子结构的构建和分子叠合25-26
• 2.2.3 CoMSIA模型的构建26-27
• 2.2.4 分子对接研究27
• 2.3 结果分析与讨论27-31
• 2.3.1 CoMSIA模型的统计学结果27-28
• 2.3.2 CoMSIA模型的验证结果28-29
• 2.3.3 CoMSIA模型的等势图分析29-30
• 2.3.4 分子对接结果30-31
• 2.4 小结31-32
• 第三章 Syk激酶抑制剂的 3D-QSAR及分子对接研究32-46
• 3.1 研究背景32
• 3.2 研究方法32-38
• 3.2.1 数据集32-36
• 3.2.2 分子对接36-37
• 3.2.3 分子叠合37
• 3.2.4 CoMSIA模型的构建37-38
• 3.3 结果分析与讨论38-44
• 3.3.1 分子对接结果分析38-39
• 3.3.2 CoMSIA模型的统计学结果39
• 3.3.3 CoMSIA模型的验证结果39-40
• 3.3.4 CoMSIA模型的三维等势图分析40-42
• 3.3.5 潜在的Syk激酶抑制剂的筛选42-44
• 3.3.6 设计新的化合物44
• 3.4 小结44-46
• 结论46-47
• 参考文献47-50
• 综述50-65
• 参考文献62-65
• 个人简历及攻读学位期间的研究成果65-66
• 致谢66-67

【参考文献】

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本文编号：436210