急性髓系白血病血小板计数与基因突变的关系研究

发布时间：2017-07-29 07:04

  本文关键词：急性髓系白血病血小板计数与基因突变的关系研究

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【摘要】：背景与目的:急性髓系白血病是造血系统的恶性克隆性疾病,是多能造血干细胞或已经分化的前体细胞发生体细胞突变所形成的一类疾病,其特征包括白血病细胞异常增值及正常造血细胞受损。急性髓系白血病是一组异质性疾病,许多患者伴有细胞遗传学及分子生物学的改变,从而改变导致了造血细胞系统调控改变,巨核系作为髓系的一员其造血程度会受到不同程度的影响,多数低增速程度或缺如,表现为血小板减少,在少部分病人中表现为巨核细胞数量正常甚至增加,最终导致血小板计数正常甚至增加。通常认为在初诊急性髓系白血病患者中,血小板计数下降是由于白血病细胞过度增值抑制正常巨核系增值分化,但早期学者发现急性髓系白血病中存在3q染色体异常的病人中血小板计数正常甚至升高,后相继文献报道NPM1、DNMT3A突变阳性的急性髓系白血病患者比突变阴性组有较高的血小板计数,CEBPA突变阳性的急性髓系白血病患者血小板计数较低,均提示分子学改变对巨核有不同程度的影响,然而其中的具体机制并未详细阐述。为此我们回顾分析我院急性髓系白血病人中常见基因突变与血小板计数关系及不同血小板计数急性髓系白血病患者的临床特点,其次初步探索急性髓系白血病患者参与巨核、血小板生成调节过程中的促血小板生成素、白介素6、血小板生成素受体c-MPL表达水平的变化。资料与方法:1.病例资料选自2013年1月至2015年3月于苏州大学附属第一医院住院诊疗的314例非M3型急性髓系白血病患者,男性178例,女性136例,中位年龄42(7-73)岁,其中染色体核型异常患者134例,正常核型患者180例,分析常见基因突变与血小板计数关系并初探诊断时不同血小板计数急性髓系白血病患者的临床特点。2.为了探究血小板生成相关因素的影响,予ELISA法测定初诊非M3型AML患者(n=52)外周血清的促血小板生成素(TPO)、白介素6(IL-6)表达水平,予流式细胞术检测非m3型aml患者(n=20)白血病髓系干细胞c-mpl表达。统计学方法采用spss19.0统计软件进行分析,各数值以均数±标准误表示,组间均数比较采用方差分析,两样本平均值的比较采用t检验,以p0.05为差异有统计学意义。结果:1.314例初诊非m3型急性髓系白血病患者中,dnmt3a突变阳性患者30例、npm1突变阳性患者46例,其初诊时血小板计数分别为87(13-403)×109/l、60(14-271)×109/l,均高于突变阴性患者组血小板计数34(17-216)×109/l且均有统计学差异(p0.05);cebpa突变阳性者35例,其初诊时血小板计数为20(4-149)×109/l,低于突变阴性患者组血小板计数且有统计学差异(p0.05);flt-itd、c-kit突变患者各占49及30例,其血小板计数分别为47(13-273)×109/l、35(5-89)×109/l,与基因突变阴性组比较无明显统计学差异。为了减少染色体异常对血小板计数的影响,进一步分析180例正常核型急性髓系白血病患者基因突变与血小板计数关系,其中,检测出dnmt3a基因突变阳性患者27例,其初诊时血小板计数为83(13-273)×109/l,检测出npm1基因突变阳性患者36例,其初诊时血小板计数为61(17-271)×109/l,均高于突变阴性患者组血小板计数为37(16-102)×109/l且均有统计学差异(p0.05);检测出cebpa基因突变阳性者26例,其血小板计数计数为19(4-94)×109/l,低于基因突变阴性组(p0.05)。此外,检测到c-kit基因突变阳性患者占11例,flt3-itd突变阳性患者32例,其血小板计数分别为37(13-89)×109/l、49(14-273)×109/l,与基因突变阴性组比较无明显统计学差异。2.对不同血小板计数aml患者诱导化疗一疗程完全缓解率分析发现,初诊血小板计数小于30组的aml患者(n=118)cr率最高为85.6%,血小板计数30-100组(n=155)cr率为76.1%,血小板计数大于100的aml(n=41)患者cr率最低为65.8%,血小板计数小于30组与大于100组相比有统计学差异(85.6%vs65.8%,p0.05)。血小板计数小于30的aml患者高危分子生物学标志比率为20.3%,血小板计数大于100组高危分子生物学标志比率最高为58.5%,相比且有统计学差异。3.初诊非m3型急性髓系白血病患者(n=52)外周血清tpo水平为(371.02±200.36)pg/ml高于健康人(n=10)(106.0±13.84)pg/ml,p0.05,高于化疗缓解期患者(n=16)水平(165.8±16.70)pg/ml,p0.05。根据血小板计数分为3组,血小板计数小于30×109/L组(n=27),30至100×109/L组(n=18)及血小板计数大于100×109/L组(n=7),初诊血小板计数大于100组AML患者TPO水平最高为(593.40±118.70)pg/ml,其余两组无统计学差异;DNMT3A突变阳性、FLT3-ITD突变阳性AML患者TPO水平明显高于其余突变及阴性组。初诊AML患者(n=52)的IL-6水平为(302.6±23.51)pg/ml,高于正常人(n=10)(134.00±16.68)pg/ml,P0.05;高于AML患者化疗缓解期组(n=16)(206.40±18.33)pg/ml,P0.05;IL-6水平与血小板计数无明显关系,各基因突变组IL-6水平无明显差异。初诊AML患者髓系白血病干细胞有c-MPL表达(3.58±1.76)%,表达水平高于健康对照组(1.30±0.66)%,P0.05;在血小板计数大于100组表达水平最高(6.98±1.90)%。此外,DNMT3A组患者c-MPL表达水平较高(8.35±2.95)%,其余基因突变组之间c-MPL水平无明显变化。结论:1.在AML患者中,常见的基因突变对血小板有着不同的影响,与基因突变阴性者比较,伴DNMT3A,NPM1突变阳性的患者血小板计数较高,伴CEBPA患者血小板计数较低,伴FLT3-ITD及C-KIT突变患者血小板计数无明显差异。2.初诊时血小板计数小于30的AML患者诱导化疗一疗程完全缓解率最高,血小板计数大于100的急性髓系白血病患者诱导化疗完全缓解率最低,拥有较多高危的分子遗传学标志。3.初诊血小板计数大于100的AML患者TPO及c-MPL水平较高,DNMT3A、FLT3-ITD突变阳性患者TPO水平较高,DNMT3A突变阳性AML患者C-MPL水平表达升高。
【关键词】：急性髓系白血病 基因突变 血小板计数
【学位授予单位】：苏州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R733.71
【目录】：

• 中文摘要4-7
• Abstract7-11
• 第一部分 急性髓系白血病血小板计数与基因突变及预后相关性临床分析11-23
• 前言11
• 资料和方法11-13
• 结果13-20
• 讨论20-21
• 参考文献21-23
• 第二部分 急性髓系白血病中血小板生成相关机制研究23-32
• 前言23
• 材料和方法23-25
• 结果25-29
• 讨论29-30
• 参考文献30-32
• 综述32-39
• 结语39-40
• 参考文献40-45
• 英文缩略词表45-46
• 攻读学位期间发表的文章46-47
• 致谢47-48

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