RASSF10基因启动子区甲基化可能是多西他赛耐药的标记并通过抑制P53信号通路而抑制肝癌的生长

发布时间：2017-08-06 06:13

  本文关键词：RASSF10基因启动子区甲基化可能是多西他赛耐药的标记并通过抑制P53信号通路而抑制肝癌的生长

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【摘要】：背景：肝癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一,在男性中发病排第五位,在女性中排第九位,死亡率在全球癌症相关死亡率排第二位。肝癌的发病机制目前尚不明确。异常的遗传学和表观遗传学累积性改变被认为是许多肿瘤的重要发病机制。在肝癌中已经发现了许多异常的表观遗传学的变化。RAS家族蛋白是与GTP绑定的有着相同结构域的蛋白,参与细胞的功能,如生长、粘附、迁移、分化和凋亡等。RAS家族有10个成员,按照其N末端和C末端结构分为两组。C末端的RAS家族成员在C端有RAS和SARAH结构域(RASSF1-6),N末端RAS家族成员只有RAS结构域,而没有SARAH结构域(RASSF7-10)。RASSF10 位于人类染色体11p15.2,许多肿瘤在这一区域发生了杂合性缺失。RASSF10在许多人类肿瘤中发生了甲基化。我们以前的研究发现RASSF10通过激活P53信号通路抑制结肠癌的生长。本研究将探索RASSF10在肝癌发生、发展中的表观遗传学改变及作用。目的：检测RASSF10在肝癌中的甲基化情况,探讨RASSF10对肝癌细胞生长、凋亡等功能的影响及作用机制。并分析RASSF10甲基化与肝癌的诊断和预后的关系。材料与方法：本研究应用10个肝癌细胞系(SNU182, SNU387, HBXF344, SNU475, HepG2, BEL7402, LM3, Huh7, PLC/PRF5和QGY7703)、69例原发性肝癌组织、31对原发性肝癌及配对的癌旁组织。应用半定量RT-PCR、甲基化特异性PCR (MSP)、亚硫酸盐测序(BSSQ)、免疫组化(IHC)、MTT实验、克隆形成实验、流式细胞仪检测技术和蛋白免疫印迹杂交等技术分析RASSF10在肝痛细胞中的功能。结果：RASSF10启动子区在SNU387, HBXF344, HepG2, PLC/PRF/5, Huh7, BEL7402, LM3和QGY7703细胞系中发生甲基化并且表达缺失,在SNU182和SNU475细胞中启动子区呈半甲基化状态,且呈低丰度表达。5-aza处理后RASSF10不表达或低表达的细胞株恢复表达,表明RASSF10的表达受到启动子区甲基化的调控。RASSF10在原发性肝癌组织的甲基化率为82.6%(57/69),在正常肝组织不发生甲基化。RASSF10的甲基化与肝癌患者的肿瘤大小和TNM分级相关(P0.05)。在HepG2和QGY7703细胞恢复RASSF10的表达可以抑制细胞的增殖,促进凋亡,诱导G2/M期细胞的阻滞。并可激活P53信号通路的活性,增加癌细胞对多西他赛的敏感性。结论：RASSF10甲基化是肝癌的频发事件,且在肝癌中RASSF10的表达受到启动子区甲基化的调控。RASSF10的甲基化与肝癌的预后相关；RASSF10的甲基化可能是肝癌对多西他赛耐药的标志。RASSF10通过激活P53信号通路从而抑制肝癌的生长。
【关键词】：RASSF10 表观遗传学 肝细胞癌 DNA甲基化 P53信号通路
【学位授予单位】：中国人民解放军医学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R735.7
【目录】：

• 缩略词表6-7
• 中文摘要7-9
• 英文摘要9-11
• 前言11-17
• 第一节 肝癌的表观遗传学研究11-15
• 第二节 RASSF10基因概况15-16
• 第三节 研究目的、内容与意义16-17
• 第一章 RASSF10在肝癌细胞系中的表达情况及启动子区甲基化状态的检测17-36
• 第一节 前言17-18
• 第二节 材料和方法18-30
• 第三节 结果30-33
• 第四节 讨论33-35
• 第五节 小结35-36
• 第二章 RASSF10在人类肝癌组织中的甲基化情况36-46
• 第一节 前言36-37
• 第二节 材料和方法37-40
• 第三节 实验结果40-44
• 第四节 讨论44-45
• 第五节 小结45-46
• 第三章 RASSF10在肝癌中的功能及其作用机制的研究46-65
• 第一节 前言46-47
• 第二节 材料和方法47-56
• 第三节 实验结果56-62
• 第四节 讨论62-64
• 第五节 小结64-65
• 第四章 结论65-66
• 参考文献66-73
• 综述73-79
• 参考文献76-79
• 攻读学位期间文章发表情况79-80
• 致谢80

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本文编号：628671