四环吲哚衍生物的合成与α-葡萄糖苷酶抑制活性研究

发布时间：2024-01-26 22:59

　　α-葡萄糖苷酶抑制剂(AGI)是以α-葡萄糖苷酶为靶点,治疗Ⅱ型糖尿病的临床首选口服药和Ⅰ型糖尿病的辅助药物。临床上应用的AGI均为“伪糖”类化合物,具有肠胀气等不良副作用,因此,新型AGI的发现具有重要意义。四环吲哚生物碱广泛存在于自然界中,其合成与活性研究在过去几十年中引起了越来越多的关注。本文在实验室前期研究的基础上,设计了三个系列四环吲哚生物碱骨架结构,通过钯催化Suzuki偶联-迈克尔加成等关键反应,得到了 23个四环吲哚生物碱衍生物,全部为新化合物。所有关键中间体和目标化合物的结构,经过核磁共振氢谱、碳谱和质谱等方法进行了确证。所合成的化合物进行了体外α-葡萄糖苷酶抑制活性评价,其中化合物5p的抑制活性最高(IC50= 0.7 μM),约为临床用药阿卡波糖抑制活性的170倍(IC50 = 115.8μM)。构效关系分析发现:N-1位4-三氟甲基苄基取代有利于提高活性;3-羰基为活性必需基团;5-O系列骨架活性高于5-N系列骨架;R3位取代基变化对活性影响较大,尤其被联苯胺取代后显著提高了化合物的抑制活性。化合物5p酶动力学分析表明它以不可逆、混合抑制的方式作用于α-葡萄糖苷...

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【学位级别】：硕士

图１－１临床应用的（Ｘ－葡萄糖苷酶抑制剂的结构??Ｆｉ．?１－１?Ｔｈｅ?ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ?ｏｆ?ｃｌｉｎｉｃａｌ?ａ－ｌｕｃｏｓｉｄａｓｅ?ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ??

图１－２吲哚类生物碱结构??Ｆｉｇ．?１－２?Ｔｈｅ?ｓｔｒｕｃｔｕｒｅｓ?ｏｆ?ｉｎｄｏｌｅ?ａｌｋａｌｏｉｄｓ??１．２．３吲哚生物碱的生物活性??

图２－１四环吲哚衍生物的结构修饰??１０??

图２－２?Ｎ－５四环氧化吲哚类?

本文编号：3885849