TASK-3调节剂和TRPC4抑制剂的设计、合成及构效关系研究

发布时间：2017-06-27 18:14

  本文关键词：TASK-3调节剂和TRPC4抑制剂的设计、合成及构效关系研究，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：本论文分为两个部分：第一部分为TASK3调节剂的设计、合成和构效关系研究,第二部分为TRPC4抑制剂的设计、合成和构效关系研究。TWIK相关的酸敏感型钾离子通道(TWIK-related acid-sensitive K+ channel, TASK)是一类负责静息状态下背景K+电流的双孔钾离子通道。主要分布于神经系统,肾上腺皮质和乳腺癌、卵巢癌和黑色素瘤等恶性肿瘤中,参与了多种中枢神经系统活动,醛固酮的分泌和细胞的增殖转移等,有望成为一种新型的肿瘤标记物和抗肿瘤治疗靶点。我们课题组在对实验室化合物进行TASK-3通道活性筛选时发现了一个对TASK-3具有较强激动效应的阳性化合物ZRT435f,其在0mV时,10μM浓度条件下可显著增强TASK-3 (CHO-K1细胞)电流(I/I0=3.554-0.47)。本课题基于ZRT435f基本母核,对其左侧苯环和A、B、C三个区域进行了初步的结构修饰和优化,设计并合成了27个化合物,得到了对TASK-3具有显著激动效应的化合物C3(I/I0=6.37-0.96),以及对TASK-3具有强烈抑制作用并改变TASK-3通道电流特性的化合物B13和B17(I/I0分别为0.31-0.07,0.31+0.04),总结了初步的构效关系,为后期工作的进一步开展打下了基础。瞬时感受器电位C离子通道(Transient Receptor Potential Canonical channels, TRPC)是一类非特异性的Ca2+通道超家族。它分布广泛,参与机体多种生理活动的调节,如神经肌肉的兴奋、递质的释放和细胞的增殖凋亡等。TRPC4作为该家族中的重要成员,其研究得到了广泛关注。中科院上海药物研究所朱熹研究员课题组通过高通量筛选得到了一活性较好的阳性化合物ML401,其对TRPC4的半数抑制浓度IC5o为1.05μM。我们基于其母核结构,设计合成了一系列1-H-苯并咪唑-2-胺类衍生物,部分化合物对TRPC4具有较好的抑制活性,其中化合物18活性(ICs=0.65μM)显著优于阳性化合物ML401,我们还总结了初步的构效关系,这为本课题的后续研究奠定了较好的基础。
【关键词】：TASK-3激动剂 TASK-3抑制剂 TRPC4抑制剂 结构修饰
【学位授予单位】：华东师范大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914.5;R96
【目录】：

• 摘要6-7
• Abstract7-10
• 第一章 TASK-3调节剂的设计、合成及其构效关系研究10-28
• 第一节 背景介绍10-16
• 第二节 研究思路16-26
• 本章小结和下一步工作计划26-28
• 第二章 TRPC4抑制剂的设计、合成及其构效关系研究28-38
• 第一节 背景介绍28-33
• 第二节 研究思路33-37
• 本章小结及下一步工作计划37-38
• 第三章 全文总结38-39
• 第四章 实验部分39-74
• 第一节 TASK-3调节剂的合成部分39-63
• 第二节 TRPC4抑制剂的合成部分63-70
• 第三节 生物学实验部分70-74
• 参考文献74-79
• 附录一79-81
• 附录二81-82
• 致谢82

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1 潘雯;TASK-3调节剂和TRPC4抑制剂的设计、合成及构效关系研究[D];华东师范大学;2015年

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本文编号：490769