基于THCA354凝胶经皮给药系统的构建及药代动力学研究

发布时间：2017-06-29 10:05

  本文关键词：基于THCA354凝胶经皮给药系统的构建及药代动力学研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：研究目的:皮炎湿疹类皮肤病是临床常见的一类迟发型变态反应性疾病,近年来发病率呈逐年上升趋势,临床治疗该类病症的常用药物长期使用均存在毒副作用和较多不良反应,开发一种治疗效果显著、毒副作用小的外用经皮制剂已经成为临床治疗的迫切需求。(E)-苯乙基-3-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)丙烯酸酯(THCA354)是本课题组在前期药物筛选研究中,通过借鉴多酚苯丙烯酸和多酚二苯乙烯的结构特性及生理活性等特点,在天然苯丙烯酸(3-苯基-2-丙烯酸)的母体结构上,经构效关系研究筛选合成的一新型多酚丙烯酸衍生物。前期的药效学研究结果表明,该化合物具有显著的抗炎、抗过敏药理学活性。本论文通过考察THCA354的主要理化性质,以处方前研究结果预测该化合物的经皮渗透性能,将其开发成一外用凝胶制剂;通过正交试验和药效学试验筛选优化出凝胶剂处方及工艺,并进一步对制剂开展药效学研究;通过采用微透析技术联用HPLC-MS分析方法对THCA354凝胶剂开展药代动力学研究,探究该制剂在动物体上的体内外浓度-效应关系,为将其开发成为临床上治疗皮炎湿疹类皮肤病的外用制剂奠定基础。研究方法:1.依据《中国药典》(2015版)中相关通则,考察THCA354的主要理化参数:如外观性状、熔点、溶解度、溶解度与p H值的关系和油/水分配系数,通过处方前研究结果对THCA354的经皮渗透性能进行初步预测。2.结合处方前研究结果,以L9(34)正交设计试验为基础。通过采用单次TPA、花生四烯酸诱导的小鼠亚急性、急性炎症模型和DNFB(2,4—二硝基氟苯)诱导的小鼠迟发型超敏反应模型评价各组凝胶剂的抗炎、抗过敏作用,筛选出最佳制剂工艺处方,并在此基础上研制自乳化基质THCA354乳膏剂。3.采用单次TPA、花生四烯酸和多次TPA诱导的小鼠亚急性、急性和慢性炎症模型,考察THCA354凝胶剂和乳膏剂的抗炎效果和量效关系;采用DNFB诱导的小鼠迟发型超敏反应模型,考察最优处方工艺THCA354凝胶剂和乳膏剂的抗过敏作用效果和量效关系;采用C48/80诱导的小鼠瘙痒模型,考察最优处方工艺THCA354凝胶剂和乳膏剂的抗瘙痒作用和量效关系。4.通过考察微透析探针体外回收率影响因素和探针的体内外回收率,建立了基于大鼠皮下药物采集的微透析采样方法;以此采样技术,通过系统的方法学验证,建立了THCA354在大鼠真皮层浓度的HPLC-MS分析方法,针对大鼠经皮给药后皮肤下THCA354的浓度开展药代动力学研究;并结合体外药效学研究结果,阐明THCA354在作用靶部位的浓度-效应-时间关系。研究结果:对THCA354的性状和理化性质研究表明THCA354是一种微黄色疏松状、无臭无味的粉末状结晶,熔点为164.80℃;溶解度实验结果表明THCA354易溶于甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯,溶解于丙二醇,微溶于0.1 mol/L Na OH,在纯水和0.1 mol/L HCl中几乎不溶,并且溶解度在p H值为5.0~9.0范围内呈p H值依赖,油/水分配系数lg P=1.857,表明THCA354适合于制成外用经皮制剂。通过L9(34)正交试验和单次TPA、花生四烯酸诱导的小鼠耳肿胀炎症模型,DNFB诱导的小鼠迟发型超敏反应模型,筛选出最优凝胶剂处方工艺为:主药和主要辅料的配比为THCA354为5.00%,卡波姆为2.00%,丙二醇为5.00%,甘油为5.00%。并在此基础上制备自乳化基质THCA354乳膏剂(5.00%)。药效学研究实验表明,5.00%THCA354凝胶剂和乳膏剂对单次TPA、花生四烯酸和多次TPA诱导的亚急性、急性和慢性炎症均有显著抑制作用,且对单次TPA和AA诱导的炎症在(10~40 mg)范围内呈量效依赖关系;对DNFB诱导的迟发型超敏反应有显著的抑制作用,且在(6~48 mg)范围内呈量效依赖关系;低、中剂量(10mg和20 mg)的凝胶剂和乳膏剂可显著抑制C48/80诱导的瘙痒行为。探针微透析回收率实验表明,THCA354的探针体外回收率随着灌注液灌注速度的增大而减小,与周围溶液中药物的浓度和灌注液中药物的浓度大小无关。增量法和减量法测定的回收率和传递率大小一致,探针对THCA354的体外回收率为22.51±0.69%,传递率为21.12±2.88%,反向透析法测定体内皮下药物传递率为12.04±1.21%,且在6h内传递率基本保持稳定,推算出体内回收率为12.83%。采用HPLC-MS方法分析技术建立用于大鼠真皮层微透析液中THCA354的含量测定方法,该方法线性良好,回收率和精密度等均符合体内药物测定要求,可用于微透析样品的准确测定。通过上述建立的HPLC-MS方法测定大鼠THCA354凝胶经皮给药后不同时间段皮肤微透析液中的药物浓度,280 min后能在大鼠真皮层中检测到药物,结合得到的平均药物浓度-时间曲线,研究表明,大鼠经皮给药后药物能够转运达到真皮层,且在真皮层中药物浓度达峰时间为(440~460)min,达峰浓度为(72.00±69.47)ng/m L,在460 min以后药物浓度逐渐下降,直至600 min未有药物被检测到,药物在真皮内停留约320 min。结论:THCA354处方前研究表明该化合物适合制备成外用经皮制剂,通过正交设计试验和药效学研究筛选并制得的THCA354凝胶剂和乳膏剂具有显著的抗炎、抗过敏和抗瘙痒作用。通过进一步的皮肤药代动力学研究表明:THCA354凝胶剂经皮给药后,药物能够转运达到真皮层,药物在皮肤真皮层中440~460 min达最大浓度为(72.00±69.47)ng/m L,并在真皮层中持续320 min可被检测到,表明药物在真皮内停留较长时间并持续发挥作用,达到外用制剂局部给药局部治疗的目的。为将其开发成为临床治疗皮炎湿疹类皮肤病的外用制剂奠定实验基础。
【关键词】：THCA354凝胶剂 皮炎湿疹类皮肤病 处方前研究 药效学 药代动力学
【学位授予单位】：第三军医大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R943;R96
【目录】：

• 缩略语表5-6
• 英文摘要6-10
• 中文摘要10-13
• 第一章 前言13-18
• 第二章 THCA354凝胶剂的处方前研究18-29
• 2.1 材料与方法18-21
• 2.2 结果分析21-27
• 2.3 讨论27-28
• 2.4 结论28-29
• 第三章 THCA354凝胶剂和乳膏剂处方工艺研究29-45
• 3.1 材料与方法29-35
• 3.2 结果分析35-43
• 3.3 讨论43-44
• 3.4 结论44-45
• 第四章 THCA354凝胶剂和乳膏剂的药效学研究45-58
• 4.1 材料与方法46-49
• 4.2 结果分析49-56
• 4.3 讨论56-57
• 4.4 结论57-58
• 第五章 THCA354凝胶经皮给药系统的构建和药代动力学研究58-79
• 5.1 材料与方法59-65
• 5.2 结果分析65-76
• 5.3 讨论76-78
• 5.4 结论78-79
• 全文总结79-81
• 参考文献81-85
• 文献综述 局部皮肤用药的药代动力学评价方法及进展85-96
• 参考文献94-96
• 攻读学位期间的研究成果96-97
• 致谢97

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本文编号：497444