二甲双胍通过雄激素受体途径抑制雄激素依赖性和非依赖性前列腺癌

发布时间：2017-08-01 20:34

  本文关键词：二甲双胍通过雄激素受体途径抑制雄激素依赖性和非依赖性前列腺癌

  更多相关文章： 前列腺癌 雄激素受体 二甲双胍 去势抵抗

【摘要】：研究背景:目前大量的研究表明,二甲双胍对于不同类型的肿瘤具有抑制作用,包括前列腺癌。对此,我们进一步研究,明确二甲双胍对前列腺癌的抑制作用是否依赖于雄激素受体。如果二甲双胍对雄激素受体具有抑制作用,那么其是否可以与抗雄激素治疗联合应用,发挥协同作用,并作为一种新的疗效高、毒性低的临床治疗方案。研究方法:分别采用雄激素依赖性前列腺癌细胞系LNCa P和雄激素非依赖性前列腺癌细胞系CWR22Rv1进行本研究,并以单用二甲双胍或将其与抗雄激素药物比卡鲁胺联合应用处理细胞。细胞增殖和凋亡的测定分别采取MTT试验和膜联蛋白V-FITC染色试验;细胞内雄激素受体AR及下游基因PSA、NKX3.1的mRNA表达水平以荧光定量RT-PCR进行检测;蛋白水平以免疫印迹分析进行检测;AR与雄激素反应元件结合能力通过染色质免疫共沉淀进行检测。结果:在LNCa P细胞系和CWR22Rv1细胞系内,二甲双胍均表现出了抑制细胞增殖活性,诱导细胞凋亡的能力,特别是在LNCa P细胞,二甲双胍与比卡鲁胺的联合应用表现出了协同效应。在对AR的研究中,二甲双胍下调了LNCa P细胞内的全长AR的蛋白水平,而在CWR22Rv1细胞中,二甲双胍则同时下调了全长AR和截短AR(AR-V7)的蛋白水平。通过对机制的研究,我们发现二甲双胍不能降解AR蛋白,影响蛋白稳定性,其发挥对AR信号通路的抑制作用是通过下调AR的mRNA水平来实现的。讨论:二甲双胍可以抑制前列腺癌细胞的增殖活性,并通过对AR信号通路的抑制作用诱导细胞的凋亡。以二甲双胍联合其他抗雄药物治疗前列腺癌,特别是去势抵抗性前列腺癌,将会成为一种新的疗效高、毒性低的临床治疗方案。
【关键词】：前列腺癌 雄激素受体 二甲双胍 去势抵抗
【学位授予单位】：第三军医大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R737.25
【目录】：

• 英文缩写一览表4-6
• 英文摘要6-8
• 中文摘要8-9
• 第一章 前言9-12
• 第二章 二甲双胍对前列腺癌细胞生长和凋亡水平的影响12-22
• 2.1 材料与方法12-19
• 2.2 结果19-21
• 2.3 讨论21-22
• 第三章 二甲双胍对AR转录活性以及AR/ARE相互作用的影响22-31
• 3.1 材料与方法22-27
• 3.2 结果27-29
• 3.3 讨论29-31
• 第四章 二甲双胍对AR蛋白水平的影响31-38
• 4.1 材料与方法31-35
• 4.2 结果35-37
• 4.3 讨论37-38
• 第五章 二甲双胍对AR的调控机制38-54
• 5.1 材料与方法38-48
• 5.2 结果48-52
• 5.3 讨论52-54
• 全文总结54-55
• 参考文献55-58
• 文献综述 二甲双胍抗肿瘤作用的研究进展58-65
• 参考文献62-65
• 攻读硕士学位期间发表的文章65-66
• 致谢66

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本文编号：606106