A环并吡唑酰胺类石胆酸衍生物的设计、合成及PTP1B抑制活性研究

发布时间：2017-06-15 18:06

  本文关键词：A环并吡唑酰胺类石胆酸衍生物的设计、合成及PTP1B抑制活性研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：甾体类化合物石胆酸是一种广泛存在于高等脊椎动物胆汁中的次级胆汁酸。石胆酸及其衍生物具有多种生物活性,如抗真菌、抗病毒、抗肿瘤、降低胆固醇水平、治疗胆结石、肝脏疾病、糖尿病等。蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B (PTPIB)是体内胰岛素信号通路的负调控因子,被视为治疗糖尿病的潜在靶标。本课题组前期研究发现石胆酸具有温和的PTP1B抑制活性,其A环并杂环衍生物对PTP1B抑制活性显著提高,且对同源酶TCP1P具有高选择性。本论文基于前期研究工作,以A环并对氟苯基吡唑石胆酸衍生物作为母核进行结构改造,以期寻找到活性更高、选择性更好的PTP1B抑制剂。1、以猪去氧胆酸为原料,经酯化、取代、消除、氧化、甲基化等六步反应合成了关键中间体4,4-二甲基石胆酸衍生物(化合物1-55),进而设计合成了2个化合物供后续结构修饰；2、基于上述化合物,对结构进行进一步修饰,设计合成了9个3-酰胺类化合物,测试结果表明该类化合物大多具有较好的PTP1B抑制活性(1.66 μM～4.98μM),但哌啶酰胺类化合物对酶的活性显著降低。3、前期研究发现23-COOH可能作用于PTP1B的催化活性位点,对活性提高有利,因而尝试将上述衍生物的24-OH氧化合成了7个23-COOH化合物,相关活性测试和选择性测试尚在进行中。本研究为石胆酸衍生物的合成提供了廉价、高效的合成方法,合成了系列化合物并讨论它们的构效关系,为PTP1B抑制剂的研究提供了新的具有较高活性的骨架,可用于后续抗糖尿病药物的进一步研究和开发。
【关键词】：糖尿病 PTP1B抑制剂 石胆酸衍生物
【学位授予单位】：华东师范大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R91;R914.5
【目录】：

• 摘要6-7
• Abstract7-11
• 第一章 前言11-33
• 第一节 糖尿病和超重、肥胖11-16
• 1.1.1 糖尿病和超重、肥胖的简介11
• 1.1.2 Ⅱ型糖尿病和超重、肥胖的药物靶点和研究现状11-16
• 第二节 Ⅱ型糖尿病的药物靶点酶PTP1B16-21
• 1.2.1 PTP1B及其在人体胰岛素信号通路中的负调控作用机制16-19
• 1.2.2 PTPlB的结构及其催化活性位点19-21
• 第三节 PTPlB抑制剂21-32
• 1.3.1 小分子PTP1B抑制剂21-27
• 1.3.2 基于天然产物的PTP1B抑制剂27-32
• 第四节 本论文立题32-33
• 第二章 A环并吡唑酰胺类石胆酸衍生物的设计、合成及其构效关系研究33-41
• 第一节 引言33-35
• 第二节 A环并吡唑酰胺类石胆酸衍生物的活性研究35-40
• 2.2.1 A环并吡唑酰胺类石胆酸衍生物的设计及合成35-38
• 2.2.2 活性测试结果及构效关系分析38-40
• 第三节 本章小结40-41
• 第三章 实验部分41-64
• 第一节 仪器与试剂41-43
• 3.1.1 分析测试仪器及测试条件41
• 3.1.2 普通试剂及常规处理方法41-42
• 3.1.3 常用显色剂的配制方法42-43
• 第二节 生物活性测试方法43-45
• 3.2.1 PTP1B抑制剂的活性测试方法43-45
• 第三节 A环并吡唑酰胺类石胆酸衍生物的合成45-64
• 3.3.1 第一类化合物中化合物11a、12a的合成及表征45-52
• 3.3.2 第二类化合物中化合物13a-13i的合成及表征52-58
• 3.3.3 第三类化合物中化合物14a-14d、14f-14h的合成及表征58-64
• 参考文献64-73
• 致谢73

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本文编号：453099