肝素类药物二维分析方法的建立和应用

发布时间：2017-06-22 17:07

  本文关键词：肝素类药物二维分析方法的建立和应用，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：肝素是临床应用时间最长的一种生物大分子药物,是为数不多的糖类药物之一,是一种多分散性、微不均一性的硫酸化糖胺聚糖混合物。肝素作为静脉抗凝剂在临床上有着广泛的应用。目前肝素的制备是由动物组织中提取而来,低分子量肝素(LMWHs)是在肝素的基础上经过不同的降解方法得到,因此肝素类药物有着复杂的结构和组成,同时也很容易引入杂质,所以对肝素类药物有着极高的质量控制要求,建立有效的肝素类药物的质量控制方法是十分重要和迫切的。目前已有的分析方法分辨率低、无法得到完整的肝素类药物结构信息,无法满足肝素类药物质量控制的要求。本课题创造性地将多中心切割二维液相(MHC-2DLC)的思想用于肝素类药物的寡糖分析上,建立了一种多中心切割二维液相与高分辨质谱联用(MHC-2D LC-Q/Tof MS)的分析方法,同时也建立了一种虚拟肝素寡糖数据库。这种分析方法和数据库的结合可以对LMWHs进行有效的、自动化的分析和比对。该二维液相系统由第一维的分子排阻色谱和第二维的反相离子对色谱组成,分子排阻色谱可以将不同聚合度的寡糖分开,反相离子对色谱将相同聚合度下不同组成及相同组成不同结构的LMWHs寡糖分开。数据库的建立是在GlycResoft软件对糖链糖基组成的预测和排列功能的基础上,以肝素结构特点和规律为依据所建立的。那屈肝素钙(Nadroparin calcium)与依诺肝素钠(Enoxaparin sodium)是具有代表性的两种LMWHs,通过所建立的分析方法和数据库解析,那屈肝素钙中确认了88种不同结构的肝素寡糖,依诺肝素钠中确认了122种不同结构的肝素寡糖。该方法和数据库的应用首次成功地实现了肝素类药物的精确指纹图谱分析,可有效地用于LMWHs的质量控制及糖组学研究。在此基础上,我们又引入主成分分析法(PCA),对分析结果进行自动化比较。该方法充分考虑到了多中心切割二维液相所得结果的复杂性、不同加合物质谱数据分析的复杂性和巨大数据量分析的复杂性,成功地将方法开发和质量控制应用紧密的结合在一起。
【关键词】：肝素 低分子量肝素 多中心切割 二维液相 主成分分析法
【学位授予单位】：苏州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R917
【目录】：

• 中文摘要4-5
• Abstract5-9
• 第一章 综述9-22
• 1.1 肝素类药物简介9-11
• 1.2 肝素类药物的制备11-13
• 1.2.1 肝素的制备11-12
• 1.2.2 LMWHs的制备12-13
• 1.2.3 ULMWHs的合成13
• 1.3 肝素类药物的生物学活性13-16
• 1.3.1 肝素类药物的抗凝活性13-15
• 1.3.2 其他活性研究15-16
• 1.4 肝素类药物的研究现状16-19
• 1.4.1 肝素污染事件16-17
• 1.4.2 传统分析方法17-19
• 1.5 二维液相分析方法19-20
• 1.6 本论文研究的主要内容20-22
• 第二章 肝素类药物二维分析方法的建立和应用22-52
• 2.1 多中心切割二维液相-高分辨质谱方法学建立22-34
• 2.1.1 前言22-23
• 2.1.2 实验参数23-25
• 2.1.3 实验优化25-32
• 2.1.4 实验结果与讨论32-34
• 2.2 糖数据库的建立34-36
• 2.2.1 前言34-35
• 2.2.2 LMWHs数据库建立35-36
• 2.3 低分子量肝素分析36-49
• 2.3.1 那屈肝素钙的指纹图谱分析36-43
• 2.3.2 依诺肝素钠指纹图谱解析43-48
• 2.3.3 结果与讨论48-49
• 2.4 主成分分析法49-52
• 2.4.1 前言49-50
• 2.4.2 实验方法50
• 2.4.3 实验进展50-52
• 论文总结与展望52-53
• 参考文献53-59
• 攻读学位期间本人出版或公开发表的论著、论文59-60
• 缩写词表60-63
• 致谢63-64

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1 欧阳艺兰;肝素类药物二维分析方法的建立和应用[D];苏州大学;2016年

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本文编号：472485